阿尔茨海默病治疗新曙光：揭示小胶质细胞的分子开关机制

一个国际研究团队在与阿尔茨海默病（AD）病理学作斗争方面取得了突破性进展，相关成果于2025年11月5日发表在权威期刊《自然》（Nature）上。这项发现的核心在于确定了一种分子调控机制，该机制能够诱导特定脑部免疫细胞——小胶质细胞——转变为具有神经保护作用的状态，从而积极对抗该疾病的关键病理特征。

这项开创性的研究采用了多维度的实验策略，涵盖了阿尔茨海默病小鼠模型、体外培养的人类细胞系统以及取自人类大脑的组织样本。研究人员发现，这种关键的“开关”与小胶质细胞的特定表型转变息息相关。当这些细胞接触到淀粉样蛋白-β（Aβ）时，它们会进入一种新的状态：转录因子PU.1的表达水平降低，同时共表达CD28受体。正是这种“PU.1低表达、CD28阳性”的表型，被证明在有效遏制淀粉样斑块的聚集和阻止有毒的Tau蛋白扩散方面展现出显著的效力。

此前，遗传学观察已暗示人类体内PU.1水平较低可能与降低患阿尔茨海默病的风险相关。然而，这项最新工作首次为这种现象提供了清晰的分子学解释。参与此次研究的机构包括著名的马克斯·普朗克衰老生物化学研究所、西奈山伊坎医学院以及洛克菲勒大学。项目的主要贡献者包括艾莉森·戈特教授、表观遗传学家亚历山大·塔拉霍夫斯基博士以及安妮·谢弗博士。

实验结果进一步证实了CD28在保护作用中的关键地位。研究人员通过人工阻断CD28的合成，观察到具有保护性的那部分小胶质细胞随即消失，导致脑内炎症急剧加剧，淀粉样沉积物的增长速度也随之加快。这无可辩驳地证明了CD28受体对于激活小胶质细胞的这种有益亚群的特性至关重要。谢弗博士强调，小胶质细胞具有显著的可塑性，完全有潜力充当大脑的守护者。戈特教授补充道，这些发现为PU.1水平下降与阿尔茨海默病风险降低之间的关联提供了坚实的机制基础。

小胶质细胞约占大脑细胞总数的十分之一，传统观点往往将其与通过炎症反应加剧神经退行性变联系在一起。然而，这项突破性研究将焦点转移到了其内在的自我调节和保护潜力上，为应对这一重大的公共卫生挑战——退行性疾病——开辟了一条基于免疫调节的新型治疗途径。理解小胶质细胞如何在有害状态和保护状态之间进行“乾坤大挪移”，将是未来将这些研究成果转化为临床应用的关键所在。