Un Interrupteur Moléculaire de la Microglie Ouvre de Nouvelles Voies Thérapeutiques Contre la Maladie d'Alzheimer

Une équipe de chercheurs internationaux a mis au jour une piste thérapeutique inédite pour combattre la pathologie associée à la maladie d'Alzheimer. Ces découvertes fondamentales ont été consignées dans une publication parue dans la prestigieuse revue Nature en date du 5 novembre 2025. Le cœur de cette avancée réside dans l'identification d'un mécanisme moléculaire capable de remodeler une population spécifique de cellules immunitaires cérébrales, la microglie, pour l'orienter vers un état neuroprotecteur, luttant ainsi activement contre les signes cardinaux de cette affection.

L'investigation a nécessité une approche multidisciplinaire rigoureuse. Les scientifiques ont eu recours à des modèles murins atteints de la maladie d'Alzheimer, à des cultures de cellules humaines, ainsi qu'à l'analyse d'échantillons de tissu cérébral humain. Le mécanisme de commutation essentiel est intrinsèquement lié au phénotype de la microglie. Lorsqu'elle est confrontée aux protéines amyloïdes-bêta, cette population cellulaire adopte un profil caractérisé par une expression réduite du facteur de transcription PU.1, couplée à une coexpression du récepteur CD28. Ce phénotype spécifique, désigné PU.1-faible, CD28-positif, a démontré une capacité remarquable à contenir l'accumulation des plaques amyloïdes et à entraver la propagation subséquente de la protéine tau toxique.

Des observations génétiques antérieures avaient déjà suggéré un lien entre des niveaux plus bas de PU.1 et une diminution du risque de développer la maladie d'Alzheimer chez l'être humain. Cependant, ce travail actuel fournit pour la première fois une explication moléculaire précise et tangible de ce phénomène. Les travaux ont mobilisé des institutions de renom, notamment l'Institut Max Planck de Biochimie du Vieillissement, la Faculté de Médecine Icahn du Mont Sinaï, et l'Université Rockefeller. Parmi les figures de proue de cette recherche figurent la professeure Alison Goate, l'épigénéticien Alexander Tarakhovsky, et la docteure Anne Schaefer.

La fonction protectrice a été confirmée expérimentalement par une manipulation ciblée : lorsque la synthèse de CD28 était bloquée artificiellement, les populations microgliales bénéfiques disparaissaient. Cette suppression entraînait alors une augmentation marquée de l'inflammation et une croissance accélérée des dépôts amyloïdes. Ces résultats établissent de manière probante que le récepteur CD28 est un élément absolument critique pour l'expression des propriétés bénéfiques de ce sous-type de microglie. La docteure Schaefer a souligné que la microglie possède une plasticité intrinsèque et peut agir comme véritable bouclier pour le cerveau, tandis que la professeure Goate a précisé que ces données offrent une justification mécanistique solide au lien observé entre un taux abaissé de PU.1 et la réduction du risque d'Alzheimer.

Traditionnellement, la microglie, qui représente environ 10 % de l'ensemble des cellules cérébrales, a été principalement associée à l'exacerbation de la neurodégénérescence via des processus inflammatoires. Cette découverte vient modifier cette perspective en mettant en lumière son potentiel d'autorégulation et de défense. Elle ouvre ainsi une voie thérapeutique novatrice, fondée sur la modulation immunitaire, pour traiter cette maladie dégénérative qui constitue un fardeau majeur de santé publique. La prochaine étape cruciale pour traduire ces informations en applications cliniques concrètes consistera à décrypter entièrement les mécanismes qui permettent à la microglie de basculer entre son état délétère et son état protecteur.