Moleculaire Schakelaar in Microglia Baant de Weg voor Alzheimertherapie

Een internationaal onderzoeksteam heeft een nieuw therapeutisch doelwit ontdekt in de strijd tegen de ziekte van Alzheimer. Deze baanbrekende bevindingen werden gepubliceerd in het tijdschrift Nature op 5 november 2025. De kern van de ontdekking ligt in het identificeren van een moleculair mechanisme dat een specifieke populatie immuuncellen in de hersenen, de microglia genaamd, kan omvormen tot een neuroprotectieve staat. Deze gemodificeerde cellen bieden actieve weerstand tegen de kenmerkende pathologieën van de ziekte.

Het onderzoek maakte gebruik van een veelzijdige aanpak, waarbij zowel muismodellen van Alzheimer, gekweekte menselijke cellen als hersenweefselmonsters van mensen werden onderzocht. Het cruciale schakelmechanisme is gekoppeld aan het fenotype van de microglia. Wanneer deze cellen in contact komen met amyloïde-bèta-eiwitten, verschuift hun expressiepatroon: de transcriptiefactor PU.1 wordt minder uitgedrukt, terwijl tegelijkertijd de receptor CD28 wordt gecodeerd. Dit specifieke profiel – PU.1-laag en CD28-positief – toonde een opmerkelijke effectiviteit in het tegengaan van de accumulatie van amyloïde plaques en het voorkomen van de verdere verspreiding van het toxische tau-eiwit.

Hoewel eerdere genetische studies al een verband suggereerden tussen lagere PU.1-niveaus en een verminderd risico op Alzheimer bij mensen, biedt dit onderzoek nu voor het eerst een heldere moleculaire verklaring voor dit fenomeen. Diverse vooraanstaande wetenschappelijke instituten waren betrokken bij dit werk, waaronder het Max Planck Instituut voor de Biochemie van Veroudering, de Icahn School of Medicine aan Mount Sinai en Rockefeller University. Sleutelfiguren in dit onderzoek waren onder meer professor Alison Goate, epigeneticus Alexander Tarakhovsky en dokter Anne Schaefer.

Het beschermende karakter van deze microglia werd experimenteel bevestigd toen de synthese van CD28 kunstmatig werd geblokkeerd. In die omstandigheden verdwenen de beschermende microglia-populaties, wat resulteerde in een scherpe toename van ontstekingen en een versnelde groei van amyloïde afzettingen. Dit bewijst dat de CD28-receptor absoluut essentieel is voor het uitoefenen van de gunstige eigenschappen van dit microglia-subtype. Dokter Schaefer benadrukte dat microglia inherent plastisch zijn en de rol van beschermer van de hersenen kunnen opnemen. Professor Goate merkte op dat de resultaten een mechanistisch fundament bieden voor de reeds waargenomen correlatie tussen een verlaagd PU.1 en een lager Alzheimer-risico.

Microglia, die ongeveer 10% van alle hersencellen uitmaken, werden traditioneel vooral in verband gebracht met het aanwakkeren van neurodegeneratie via ontstekingsreacties. Deze nieuwe ontdekking verlegt de focus naar hun inherente potentieel voor zelfregulatie en bescherming. Het biedt een nieuw, op immuunmodulatie gebaseerd behandelingsperspectief voor deze slopende ziekte, die een grote zorg blijft voor de volksgezondheid. De volgende cruciale stap is het doorgronden hoe microglia precies schakelen tussen hun schadelijke en beschermende modi, om deze data succesvol te kunnen vertalen naar klinische toepassingen.