Descubren un Interruptor Molecular en la Microglía que Podría Abrir Nuevas Vías Terapéuticas para el Alzheimer

Un equipo internacional de investigadores ha identificado una nueva estrategia terapéutica fundamental para combatir la patología asociada al Alzheimer, según se detalla en un artículo publicado en la revista Nature el 5 de noviembre de 2025. El núcleo de este hallazgo reside en la detección de un mecanismo molecular capaz de inducir una transformación en una población específica de células inmunitarias cerebrales, conocidas como microglía, llevándolas a un estado neuroprotector que combate activamente las manifestaciones centrales de la enfermedad.

El estudio se llevó a cabo mediante una metodología exhaustiva que integró modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer, cultivos celulares humanos y el análisis de muestras de tejido cerebral humano. El mecanismo de conmutación clave está intrínsecamente ligado al fenotipo de la microglía. Al interactuar con las proteínas beta-amiloide, estas células adoptan un estado caracterizado por una baja expresión del factor de transcripción PU.1 y, simultáneamente, la coexpresión del receptor CD28. Esta firma fenotípica específica —denominada PU.1 bajo y CD28 positivo— demostró una notable eficacia al frenar la acumulación de placas amiloides y prevenir la diseminación posterior de la proteína tau, conocida por su toxicidad.

Si bien investigaciones genéticas previas ya habían sugerido una correlación entre niveles reducidos de PU.1 y una menor incidencia de la enfermedad de Alzheimer en la población humana, este trabajo proporciona, por primera vez, una explicación molecular clara y contundente de dicho fenómeno. En esta investigación colaboraron instituciones de prestigio como el Instituto Max Planck de Bioquímica del Envejecimiento, la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y la Universidad Rockefeller. Entre las figuras centrales que lideraron el descubrimiento se encuentran la profesora Alison Goate, el epigenetista Alexander Tarakhovsky y la doctora Ann Schaefer.

La función protectora de este subtipo celular fue confirmada experimentalmente al bloquearse artificialmente la síntesis de CD28. En estas condiciones, las poblaciones beneficiosas de microglía desaparecieron, lo que resultó en un incremento drástico de la inflamación y una aceleración en la formación de depósitos amiloides. Esto subraya que el receptor CD28 es absolutamente crucial para que este subtipo de microglía manifieste sus propiedades ventajosas. La doctora Schaefer enfatizó la notable plasticidad de la microglía, señalando su capacidad para actuar como defensora del cerebro. Por su parte, la profesora Goate destacó que estos resultados ofrecen una base mecanicista sólida para entender por qué una reducción en los niveles de PU.1 se asocia a un menor riesgo de padecer Alzheimer.

Tradicionalmente, la microglía, que constituye aproximadamente el 10% de todas las células cerebrales, ha sido vista principalmente como un actor que exacerba la neurodegeneración a través de procesos inflamatorios. Este descubrimiento, sin embargo, redirige el foco hacia su potencial inherente de autorregulación y defensa. Esto abre una nueva avenida terapéutica basada en la modulación inmunológica para tratar esta enfermedad degenerativa, que representa un desafío monumental para la salud pública. La cuestión crucial que sigue es comprender a fondo cómo la microglía realiza esta transición entre estados perjudiciales y protectores, un conocimiento esencial para trasladar estos hallazgos prometedores a la práctica clínica.