Interruttore Molecolare della Microglia: Una Nuova Frontiera per la Terapia dell'Alzheimer

Un consorzio internazionale di ricercatori ha identificato un promettente nuovo bersaglio terapeutico per contrastare la patologia associata al morbo di Alzheimer. Questa scoperta fondamentale è stata formalmente documentata in una pubblicazione apparsa sulla prestigiosa rivista Nature il 5 novembre 2025. Il fulcro di questa innovazione risiede nella comprensione di un meccanismo molecolare capace di riconfigurare una specifica popolazione di cellule immunitarie cerebrali, note come microglia, inducendole verso uno stato neuroprotettivo che contrasta attivamente le manifestazioni chiave della malattia.

L'indagine è stata condotta adottando una metodologia rigorosa e multidisciplinare. Gli scienziati hanno impiegato modelli murini affetti da Alzheimer, colture cellulari umane e campioni di tessuto cerebrale umano. Il meccanismo di commutazione cruciale è strettamente legato al fenotipo della microglia: quando queste cellule entrano in contatto con le proteine beta-amiloidi, subiscono una trasformazione che comporta una ridotta espressione del fattore di trascrizione PU.1 e, contemporaneamente, la co-espressione del recettore CD28. Questa specifica combinazione – definita fenotipo PU.1-basso e CD28-positivo – ha dimostrato una notevole efficacia nel frenare l'accumulo delle placche amiloidi e nel prevenire la diffusione successiva della proteina tau tossica.

Sebbene osservazioni genetiche precedenti avessero già stabilito una correlazione tra livelli più bassi di PU.1 e una minore incidenza di Alzheimer negli esseri umani, questo studio fornisce per la prima volta una spiegazione molecolare chiara di tale fenomeno. La ricerca ha visto la collaborazione di istituti di spicco, tra cui l'Istituto Max Planck per la Biochimica dell'Invecchiamento, la Icahn School of Medicine presso il Mount Sinai e la Rockefeller University. Tra le figure centrali di questo lavoro spiccano la professoressa Alison Goate, l'epigenetista Alexander Tarakhovsky e la dottoressa Anne Schaefer.

La funzione protettiva di questo sottotipo di microglia è stata confermata sperimentalmente attraverso un esperimento mirato: quando la sintesi di CD28 veniva artificialmente inibita, le popolazioni protettive di microglia svanivano rapidamente. Questa assenza ha causato un'esplosione dell'infiammazione e una crescita accelerata dei depositi amiloidi. Tale risultato dimostra in modo inequivocabile che il recettore CD28 è un elemento indispensabile per l'espressione delle proprietà benefiche di questo particolare sottogruppo di microglia. La dottoressa Schaefer ha sottolineato come la microglia possieda una intrinseca plasticità e possa agire come vera e propria sentinella protettiva del cervello, mentre la professoressa Goate ha evidenziato come i risultati offrano una solida base meccanicistica per collegare la riduzione di PU.1 alla diminuzione del rischio di sviluppare l'Alzheimer.

Tradizionalmente, la microglia, che costituisce circa il 10% di tutte le cellule cerebrali, è stata principalmente associata all'esacerbazione della neurodegenerazione attraverso meccanismi infiammatori. Questa nuova scoperta sposta l'attenzione sul suo potenziale di autoregolazione e difesa attiva. Di conseguenza, si apre un approccio terapeutico innovativo, basato sulla modulazione immunitaria, per affrontare una malattia degenerativa che rappresenta una sfida sanitaria di proporzioni enormi. La comprensione approfondita di come la microglia riesca a effettuare questa transizione tra uno stato dannoso e uno protettivo rappresenta ora il prossimo passo cruciale per tradurre queste scoperte dal laboratorio alla pratica clinica.