Исследователи из Института нейронаук (IN), совместного центра Испанского национального совета по научным исследованиям (CSIC) и Университета Мигеля Эрнандеса в Эльче (UMH), выявили ключевой механизм, обеспечивающий стабильность идентичности нейронов у мышей. Этот механизм основан на слаженной работе двух ферментов — KDM1A и KDM5C, которые действуют как эпигенетические стражи. Их основная задача — подавлять активность генов, нехарактерных для нейронов, тем самым гарантируя, что в клетке остаются активными только необходимые генетические инструкции.
Исследование, результаты которого опубликованы в журнале Cell Reports, проводилось на мышиной модели, где у взрослых нейронов были одновременно удалены гены, отвечающие за KDM1A и KDM5C. Это позволило ученым наблюдать за последствиями потери эпигенетического контроля в зрелых нейронах, выходя за рамки их развития. Было установлено, что совместное действие этих ферментов имеет гораздо большее значение, чем их индивидуальные эффекты. При сбое в работе обоих ферментов нейроны начинают экспрессировать нежелательные гены, что негативно сказывается на памяти, способности к обучению и регуляции тревожности.
Применение междисциплинарного подхода позволило исследователям обнаружить, что потеря обоих ферментов кардинально меняет эпигенетический ландшафт нейрона. Множество геномных регионов накопили эпигенетические метки, ассоциированные с активными генами, в тех областях, которые должны были оставаться неактивными. Кроме того, была замечена дезорганизация трехмерной структуры генома нейрона. Эти изменения приводят к нарушениям в физиологии нейронов, таким как повышенная возбудимость, что, в свою очередь, отрицательно сказывается на поведении и когнитивных способностях мышей.
Эти открытия являются значительным шагом в понимании причин возникновения неврологических расстройств, связанных с интеллектуальной недостаточностью, которые могут быть вызваны мутациями в эпигенетических регуляторах. Понимание взаимодействия этих ферментов помогает расшифровать биологию нейронов и выявить потенциальные механизмы, вовлеченные в развитие неврологических заболеваний. Предыдущие исследования той же лаборатории уже демонстрировали индивидуальную важность KDM1A для поддержания организации генома и предотвращения возрастного ухудшения, а также KDM5C для предотвращения ошибочной транскрипции и точной настройки нейронных реакций. Новизна текущей работы заключается в выявлении кооперативного действия этих двух белков для сохранения идентичности нейронов.
Мутации в генах KDM1A и KDM5C у людей связаны с интеллектуальной недостаточностью и другими неврологическими расстройствами. Данная работа открывает новые направления для исследований, углубляющих наше понимание причин возникновения некоторых заболеваний мозга. Исследования, подобные этому, подчеркивают, как тонкие эпигенетические механизмы, регулирующие активность генов, играют решающую роль в поддержании здоровья и функционирования нервной системы. В контексте старения и нейродегенеративных заболеваний, понимание эпигенетических факторов, таких как метилирование ДНК, становится все более важным для разработки стратегий профилактики и лечения, направленных на сохранение когнитивных функций.