Naukowcy z Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ogłosili stworzenie „ludzkiego reparomu” – kompleksowego katalogu, który mapuje wpływ około 20 000 ludzkich genów na proces naprawy dwuniciowych pęknięć DNA. Badania te, opublikowane 2 października 2025 roku w czasopiśmie „Science”, otwierają nowe perspektywy w personalizowanej terapii nowotworów oraz w technologiach edycji genów.
Zespół badawczy CNIO systematycznie dezaktywował każdy ludzki gen w oddzielnych populacjach komórek, tworząc blisko 20 000 unikalnych linii komórkowych. Następnie te genetycznie zmodyfikowane komórki poddano kontrolowanym dwuniciowym pęknięciom DNA, indukowanym za pomocą technologii CRISPR-Cas9. Procesy naprawcze pozostawiły charakterystyczne „ślady mutacyjne” na DNA. Dzięki zaawansowanemu sekwencjonowaniu wysokoprzepustowemu i analizom obliczeniowym udało się skatalogować i sklasyfikować te wzorce, tworząc atlas genetyczny wyników naprawy. Portal REPAIRome jest teraz publicznie dostępny dla badaczy na całym świecie.
Dwuniciowe pęknięcia DNA (DSB) są jednymi z najbardziej niszczycielskich uszkodzeń genomu, a ich nieprawidłowa naprawa może prowadzić do niestabilności chromosomowej i rozwoju nowotworów. Mechanizmy naprawy DSB stanowią kluczowy cel w terapiach przeciwnowotworowych. Zdolność komórek nowotworowych do efektywnej naprawy tych uszkodzeń często prowadzi do oporności na leczenie i nawrotów choroby. Zrozumienie subtelności tych ścieżek naprawczych jest fundamentalne dla opracowywania skuteczniejszych metod leczenia.
Technologie edycji genów, takie jak CRISPR-Cas9, działają poprzez indukowanie celowanych uszkodzeń DNA, które następnie są rozstrzygane przez komórkowe szlaki naprawcze. „Ludzki reparom” dostarcza szczegółowych informacji na temat tego, jak poszczególne geny wpływają na te procesy, co jest nieocenione dla doskonalenia precyzji i bezpieczeństwa terapii genowych. Identyfikacja specyficznych „śladów mutacyjnych” związanych z utratą lub dysfunkcją genów pozwala na strategie precyzyjnej onkologii, które mogą selektywnie zakłócać szlaki naprawy DNA w guzach, pokonując oporność i poprawiając wyniki leczenia pacjentów.
Badania nad reparomem mają również znaczenie dla rozwoju innowacyjnych terapii przeciwnowotworowych. Zrozumienie, w jaki sposób utrata konkretnych genów wpływa na procesy naprawcze, może umożliwić opracowanie strategii terapeutycznych, które selektywnie wykorzystują te deficyty do eliminacji komórek nowotworowych. Na przykład, inhibitory PARP (poli(ADP-rybozo) polimerazy) są już stosowane w leczeniu nowotworów z mutacjami w genach BRCA1/2, wykorzystując zjawisko „śmiertelności syntetycznej”.
Projekt został wsparty przez liczne hiszpańskie i europejskie instytucje publiczne, w tym Ministerstwo Nauki, Innowacji i Uniwersytetów, Hiszpańską Agencję Badań (AEI) oraz Europejski Fundusz Rozwoju Regionalnego, a także przez prominentne fundacje prywatne. Odkrycie to ustanawia nowy standard w powiązaniu zmian genotypowych z konsekwencjami fenotypowymi, oferując ścieżkę do rewolucjonizowania leczenia raka i technologii edycji genów.