スペイン国立科学研究機構（CSIC）とミゲル・エルナンデス大学エルチェ校（UMH）の共同センターである神経科学研究所の研究者たちは、マウスにおいて神経細胞の同一性を保護するメカニズムを特定しました。このメカニズムは、KDM1AとKDM5Cという2つの酵素が相互作用し、エピジェネティックな守護者として機能することで実現されています。これらの酵素は、神経細胞に特異的でない遺伝子をサイレンシングし、適切な遺伝子指示のみを活性化させる役割を担っています。
この研究は、成体マウスの脳神経細胞からKDM1AとKDM5Cの遺伝子を同時に除去したモデルを用いて行われました。これにより、発生段階だけでなく、成熟した神経細胞におけるエピジェネティック制御の喪失がもたらす影響を観察することが可能になりました。両酵素の複合的な作用は、個々の酵素の効果よりも重要であることが明らかになりました。両方の酵素が機能不全に陥ると、神経細胞は不適切な遺伝子を発現し始め、記憶、学習能力、不安の制御に悪影響を及ぼします。
研究チームは、多角的なアプローチを通じて、両酵素の喪失が神経細胞のエピジェネティックな状況を著しく変化させることを発見しました。具体的には、本来不活性であるべき領域で活性遺伝子に関連するエピジェネティックマークが多数のゲノム領域に蓄積し、神経細胞ゲノムの三次元構造にも混乱が生じていることが検出されました。これらの変化は、神経細胞の生理機能に変化をもたらし、例えば興奮性の増加を引き起こし、マウスの行動や認知能力に悪影響を与えます。
この発見は、エピジェネティック制御因子における突然変異が原因で起こる知的障害に関連する神経疾患の起源を理解する上で、一歩前進するものと位置づけられています。これらの酵素の相互作用を理解することは、神経細胞の生物学を解明し、神経疾患に関与する可能性のあるメカニズムを特定するのに役立ちます。この研究は、同研究所のこれまでの研究成果を基盤としており、以前にはKDM1Aがゲノム構造の維持と加齢による劣化の防止に、KDM5Cが誤った転写の防止と神経応答の調整にそれぞれ重要であることが示されていました。今回の研究の新規性は、神経細胞の同一性を維持するためのこれら2つのタンパク質の協調的な働きにあります。KDM1AおよびKDM5C遺伝子の突然変異は、ヒトにおいて知的障害やその他の神経疾患と関連付けられており、この研究は特定の脳疾患の起源に関する理解を深めるための新たな研究の道を開くものです。
さらに、KDM1AとKDM5Cの機能不全は、マウスにおいて個々の機能不全の影響を超える転写およびクロマチン調節異常を引き起こし、海馬神経細胞における非神経遺伝子のより強い異所性発現や、数千の新規H3K4me3付加領域をもたらすことが示されています。これは、抑制性クロマチン状態の相乗的な破壊を示唆しています。これらの分子変化と一致して、両酵素が欠損したマウスは、単独で欠損したマウスよりも重度の行動障害を示し、海馬のイオンチャネル発現の変化やCA1錐体細胞の興奮性の増加が見られました。これらの発見は、細胞種特異的な遺伝子サイレンシングとH3K4メチル化レベルの調節におけるID関連KDMの共同の役割を強調し、神経細胞の同一性と応答性、そして認知機能を保護しています。