Il Centro Nazionale di Ricerche Oncologiche (CNIO) ha annunciato all'inizio di ottobre 2025 la creazione del "reparoma umano", un catalogo senza precedenti che mappa l'influenza di circa 20.000 geni umani sulla riparazione delle rotture del doppio filamento del DNA (DSB). Questa risorsa, pubblicata sulla rivista Science, getta luce sulle impronte mutazionali lasciate dopo la riparazione del DNA, aprendo nuove prospettive per terapie oncologiche personalizzate e per il perfezionamento delle tecnologie di editing genetico. La ricerca, condotta dal CNIO con il supporto di varie entità pubbliche e private spagnole ed europee, ha comportato l'inattivazione sistematica di ciascun gene umano in popolazioni cellulari separate, generando quasi 20.000 linee cellulari distinte.
Queste cellule geneticamente modificate sono state poi sottoposte a rotture controllate del DNA indotte tramite la tecnologia di editing genetico CRISPR-Cas9. I processi di riparazione successivi hanno lasciato impronte mutazionali uniche sul DNA, che sono state catalogate e categorizzate attraverso sequenziamento ad alta processività e analisi computazionali avanzate. Il portale REPAIRome è ora accessibile al pubblico, consentendo ai ricercatori di esplorare gli effetti dei geni sulla riparazione del DNA e di analizzare correlazioni funzionali tra geni e percorsi molecolari coinvolti.
Le rotture del doppio filamento del DNA sono una delle forme di danno genetico più deleterie, capaci di indurre morte cellulare o instabilità genomica se non riparate correttamente. Le cellule tumorali, spesso caratterizzate da un elevato carico di DSB a causa dello stress replicativo indotto dagli oncogeni e da difetti acquisiti nei meccanismi di risposta al danno del DNA (DDR), dipendono fortemente da processi di riparazione efficienti per la loro sopravvivenza. Comprendere a fondo questi meccanismi è quindi cruciale non solo per la biologia di base, ma anche per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate.
Il "reparoma umano" si basa sul concetto che gli eventi di riparazione del DNA lasciano "cicatrici" molecolari, diari del danno subito e delle strategie di riparazione impiegate. L'interpretazione di queste cicatrici nel DNA tumorale di un paziente può guidare la selezione del trattamento più appropriato, aprendo la strada a strategie di oncologia di precisione. Inoltre, la mappatura dettagliata fornita dal REPAIRome è fondamentale per affinare i protocolli di editing genetico, minimizzando gli effetti fuori bersaglio e garantendo una correzione genetica più precisa. La capacità di comprendere come la perdita o la disfunzione di specifici geni influenzi i processi di riparazione apre scenari promettenti per superare la resistenza ai trattamenti e migliorare gli esiti per i pazienti.
La metodologia innovativa impiegata, che ha permesso l'analisi parallela di tutti i 20.000 geni, rappresenta un avanzamento metodologico significativo nella genomica funzionale. Questo approccio su larga scala ha già portato alla scoperta di nuove proteine coinvolte nella riparazione del DNA e all'identificazione di un pattern di mutazioni associato al cancro renale e alle condizioni di ipossia, suggerendo nuove vie terapeutiche. Il CNIO considera il REPAIRome una piattaforma per nuove scoperte, destinata a rivoluzionare la biologia del cancro, la genomica e le applicazioni biotecnologiche, stabilendo un nuovo standard nel collegare alterazioni genotipiche a conseguenze fenotipiche.