Ricercatori dell'Istituto di Neuroscienze (IN), un centro congiunto del Consiglio Nazionale delle Ricerche (CSIC) e dell'Università Miguel Hernández de Elche (UMH), hanno identificato un meccanismo fondamentale nei topi che preserva l'identità dei neuroni.
Questo processo è mediato dall'interazione di due enzimi chiave, KDM1A e KDM5C, che agiscono come "guardiani epigenetici". La loro funzione è quella di silenziare i geni non specifici dei neuroni, assicurando che rimangano attive solo le istruzioni genetiche corrette per quel tipo cellulare. Lo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista Cell Reports, ha impiegato un modello murino in cui i geni per KDM1A e KDM5C sono stati rimossi simultaneamente dai neuroni del cervello adulto.
L'azione combinata di questi due enzimi si è rivelata più significativa rispetto ai loro effetti individuali. Quando entrambi gli enzimi vengono a mancare, i neuroni iniziano a esprimere geni inappropriati, con ripercussioni negative sulla memoria, l'apprendimento e la regolazione dell'ansia. L'analisi approfondita ha rivelato che la perdita di entrambi gli enzimi altera profondamente il panorama epigenetico del neurone, con numerose regioni genomiche che accumulano modifiche epigenetiche associate a geni attivi in aree che dovrebbero rimanere silenti. È stata inoltre rilevata una disorganizzazione nella struttura tridimensionale del genoma neuronale.
Questi cambiamenti si traducono in alterazioni della fisiologia neuronale, come un aumento dell'eccitabilità, che influenzano negativamente il comportamento e le capacità cognitive dei topi. Queste scoperte rappresentano un avanzamento significativo nella comprensione delle origini dei disturbi neurologici legati alla disabilità intellettiva, causati da mutazioni nei regolatori epigenetici. La comprensione dell'interazione tra KDM1A e KDM5C contribuisce a decifrare la biologia neuronale e a identificare potenziali meccanismi coinvolti nelle malattie neurologiche.
Il lavoro si basa su ricerche precedenti dello stesso laboratorio, che avevano già evidenziato l'importanza individuale di KDM1A per il mantenimento dell'organizzazione genomica e la prevenzione del deterioramento legato all'età, e di KDM5C per prevenire la trascrizione errata e affinare le risposte neuronali. La novità risiede nell'azione cooperativa di queste due proteine per preservare l'identità neuronale. Mutazioni nei geni KDM1A e KDM5C sono state collegate nell'uomo alla disabilità intellettiva e ad altri disturbi neurologici, aprendo nuove vie di ricerca per approfondire la comprensione delle origini di alcune malattie cerebrali.
Studi correlati indicano che la perdita o la ridotta espressione di questi enzimi (KDMs) è associata a disturbi del neurosviluppo e disabilità intellettiva, con similitudini fenotipiche tra topi deficienti di KDM1A e KDM5C. L'interazione di questi enzimi è cruciale per mantenere uno stato repressivo attraverso la demetilazione di H3K4, salvaguardando l'identità e la reattività neuronale, nonché la funzione cognitiva. Le mutazioni nel gene KDM5C, in particolare, sono frequentemente riscontrate nella disabilità intellettiva legata al cromosoma X, e la sua alterazione porta a deficit cognitivi, suggerendo che KDM5C sia un fattore di protezione per garantire che il neurosviluppo avvenga in una tempistica appropriata. L'Istituto di Neuroscienze di Alicante, centro misto CSIC-UMH, celebra quest'anno il suo 25° anniversario, consolidandosi come un punto di riferimento nella ricerca sul cervello, con un programma di ricerca ambizioso e multidisciplinare che mira a comprendere il funzionamento cerebrale e le sue patologie.