Científicos del Instituto de Neurociencias, un centro conjunto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), han desentrañado un mecanismo fundamental que preserva la identidad de las neuronas en ratones. Dos enzimas, KDM1A y KDM5C, colaboran estrechamente actuando como "guardianes epigenéticos" para asegurar que las neuronas mantengan su función especializada a lo largo de la vida. Estas proteínas son cruciales para silenciar genes que no son específicos de las neuronas, garantizando así que solo las instrucciones genéticas correctas permanezcan activas.
La investigación, publicada en Cell Reports, empleó un modelo de ratón en el que se eliminaron simultáneamente los genes de KDM1A y KDM5C en neuronas adultas. Este enfoque permitió observar las consecuencias de la pérdida de este control epigenético en neuronas maduras, más allá de su etapa de desarrollo. Se descubrió que la acción combinada de KDM1A y KDM5C es significativamente más importante que sus efectos individuales. Cuando ambas enzimas fallan, las neuronas comienzan a expresar genes inapropiados, lo que repercute negativamente en funciones cognitivas esenciales como la memoria y el aprendizaje, además de afectar la regulación de la ansiedad.
Este hallazgo es relevante dado que las mutaciones en los genes KDM1A y KDM5C se han asociado en humanos con discapacidad intelectual y otros trastornos neurológicos, abriendo nuevas vías para comprender el origen de estas afecciones. El estudio multidisciplinar reveló que la ausencia de estas dos enzimas altera profundamente el paisaje epigenético de la neurona. Se observó una acumulación de marcas epigenéticas asociadas a genes activos en regiones que deberían estar inactivas, junto con una desorganización en la estructura tridimensional del genoma neuronal.
Estos cambios moleculares se traducen en alteraciones fisiológicas neuronales, como una mayor excitabilidad, que a su vez impactan negativamente en el comportamiento y las capacidades cognitivas de los ratones. Este avance científico se basa en trabajos previos del mismo laboratorio que ya habían destacado la importancia individual de KDM1A en la organización del genoma y la prevención del deterioro asociado al envejecimiento, y de KDM5C en la evitación de transcripciones erróneas y el ajuste fino de las respuestas neuronales. La novedad reside en la demostración de la acción cooperativa de estas dos proteínas para salvaguardar la identidad neuronal, un proceso vital para el correcto funcionamiento del cerebro.
La investigación en epigenética, que estudia cómo los factores ambientales y el estilo de vida pueden modificar la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN, es fundamental para desentrañar las bases de enfermedades neurológicas y desarrollar futuras terapias. La epigenética juega un papel crucial en el desarrollo cerebral, la memoria y la salud mental en general, y su desregulación puede conducir a enfermedades degenerativas graves, como el Alzheimer o la esquizofrenia, al afectar la expresión de genes clave para la plasticidad neuronal y la supervivencia neuronal.