Wissenschaftler des Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) haben Anfang Oktober 2025 eine bedeutende Entdeckung vorgestellt: das 'human reparoma'. Diese umfassende Kartierung von rund 20.000 menschlichen Genen beleuchtet deren Einfluss auf die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen. Die Forschungsergebnisse, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Science, enthüllen die Spuren, die nach der DNA-Reparatur auf dem Erbgut hinterlassen werden. Dieses Wissen birgt ein immenses Potenzial für die Entwicklung personalisierter Krebstherapien und die Verfeinerung von Gentherapie-Technologien.
Die Erstellung des 'human reparoma' war ein monumentales Unterfangen. Forscher des CNIO inaktivierten systematisch jedes einzelne menschliche Gen in separaten Zellpopulationen, was zur Erzeugung von fast 20.000 unterschiedlichen Zelllinien führte. Diese genetisch modifizierten Zellen wurden anschließend gezielt DNA-Doppelstrangbrüchen ausgesetzt, die mithilfe der CRISPR-Cas9-Genschere induziert wurden. Die Art und Weise, wie die Zellen diese Brüche reparierten, hinterließ einzigartige mutagene Fußabdrücke auf der DNA. Durch den Einsatz von Hochdurchsatz-Sequenzierung und fortschrittlichen computergestützten Analysen wurden diese Muster katalogisiert und kategorisiert, um diesen beispiellosen genetischen Atlas der Reparaturergebnisse zu erstellen. Das REPAIRome-Portal steht nun der wissenschaftlichen Gemeinschaft zur freien Erkundung zur Verfügung.
Die Relevanz dieser Entdeckung für die heutige Zeit ist immens. Das Verständnis der DNA-Reparaturmechanismen ist entscheidend für die Entwicklung effektiverer Krebstherapien, insbesondere zur Überwindung von Resistenzen, und für die Gewährleistung der Sicherheit und Präzision neuartiger Gentherapien. DNA-Schäden sind allgegenwärtig und können durch alltägliche Prozesse, Umwelteinflüsse oder therapeutische Eingriffe wie Chemotherapie und Strahlentherapie entstehen. Ohne eine korrekte Reparatur können diese Schäden zu Mutationen, chromosomaler Instabilität und letztlich zu Krebs führen.
Die Vorstellung des 'reparoma' baut auf der Erkenntnis auf, dass DNA-Reparaturereignisse charakteristische 'mutagene Fußabdrücke' hinterlassen, die als molekulare Tagebücher der Schäden und Reparaturstrategien fungieren. Technologische Fortschritte im Bereich der Genomik und Genbearbeitung, wie die CRISPR-Cas9-Technologie, die in dieser Studie zur Induktion von Doppelstrangbrüchen eingesetzt wurde, haben die Forschung revolutioniert. Diese Werkzeuge ermöglichen präzise Eingriffe in das Erbgut und eröffnen neue Wege für die Behandlung genetisch bedingter Krankheiten und Krebs. Die Forschung am CNIO und anderen Institutionen weltweit, oft unterstützt durch öffentliche und private Mittel wie die der spanischen Forschungsagentur (AEI) und des Europäischen Regionalentwicklungsfonds, treibt diese Entwicklungen voran.
Die Implikationen des 'human reparoma' sind weitreichend. CNIO-Forscher betonen, dass dieses Werkzeug die wissenschaftliche Gemeinschaft befähigt, Hypothesen zu DNA-Reparaturwegen zu generieren und neue Einblicke in die Genomstabilität, Mutationsprozesse und zelluläre Reaktionen auf genotoxischen Stress zu gewinnen. Es etabliert einen neuen Standard, der genotypische Veränderungen mit phänotypischen Konsequenzen verknüpft und einen greifbaren Weg zur Revolutionierung der Krebsbehandlung und der Gentechnik aufzeigt. Die Fähigkeit, veränderte Reparaturlandschaften zu identifizieren, die mit Genverlust oder -funktionsstörung assoziiert sind, ermöglicht Präzisionsonkologie-Strategien, um die DNA-Reparatur von Tumoren selektiv zu stören, Resistenzen zu überwinden und die Patientenergebnisse zu verbessern. Darüber hinaus ebnet das detaillierte genetische Landschaftsbild, das das REPAIRome bietet, den Weg zur Verfeinerung von Editierprotokollen, zur Minimierung von Off-Target-Effekten und zur Erzielung präziser genetischer Korrekturen.