Wissenschaftler des Instituts für Neurowissenschaften (IN), einem gemeinsamen Zentrum des Spanischen Nationalen Forschungsrats (CSIC) und der Universität Miguel Hernández de Elche (UMH), haben einen Mechanismus bei Mäusen aufgedeckt, der die Identität von Neuronen bewahrt.
Zwei Enzyme, KDM1A und KDM5C, arbeiten zusammen und fungieren als epigenetische Wächter. Ihre Funktion besteht darin, nicht-neuronale Gene zum Schweigen zu bringen, um sicherzustellen, dass nur die korrekten genetischen Anweisungen aktiv bleiben. Diese Entdeckung wurde in der Fachzeitschrift Cell Reports veröffentlicht und nutzte ein Mausmodell, bei dem die Gene für KDM1A und KDM5C gleichzeitig aus den Neuronen des erwachsenen Gehirns entfernt wurden. Dies ermöglichte es dem Team, die Folgen des Verlusts der epigenetischen Kontrolle in reifen Neuronen zu beobachten.
Die kombinierte Wirkung dieser Enzyme ist bedeutsamer als ihre individuellen Effekte. Wenn beide Enzyme versagen, beginnen Neuronen, unpassende Gene zu exprimieren, was sich negativ auf Gedächtnis, Lernen und die Regulierung von Angstzuständen auswirkt. Durch einen multidisziplinären Ansatz stellten die Forscher fest, dass der Verlust beider Enzyme die epigenetische Landschaft des Neurons tiefgreifend verändert. Zahlreiche genomische Regionen akkumulierten epigenetische Markierungen, die mit aktiven Genen in Bereichen assoziiert sind, die eigentlich inaktiv sein sollten.
Diese Veränderungen führen zu Veränderungen in der neuronalen Physiologie, wie einer erhöhten Erregbarkeit, die sich negativ auf das Verhalten und die kognitiven Fähigkeiten der Mäuse auswirken. Diese Ergebnisse stellen einen Fortschritt im Verständnis der Ursachen neurologischer Störungen dar, die mit geistiger Behinderung durch Mutationen in epigenetischen Regulatoren verbunden sind. Das Verständnis der Interaktion dieser Enzyme hilft, die Neuronbiologie zu entschlüsseln und potenzielle Mechanismen zu identifizieren, die an neurologischen Krankheiten beteiligt sind.
Die Studie baut auf früheren Arbeiten desselben Labors auf, die bereits die individuelle Bedeutung von KDM1A für die Erhaltung der Genomorganisation und die Verhinderung altersbedingter Verschlechterung sowie die Rolle von KDM5C bei der Verhinderung fehlerhafter Transkription und der Verfeinerung neuronaler Reaktionen nachgewiesen hatten. Die Neuheit liegt in der kooperativen Wirkung dieser beiden Proteine zur Bewahrung der neuronalen Identität. Mutationen in den Genen KDM1A und KDM5C wurden beim Menschen mit geistiger Behinderung und anderen neurologischen Störungen in Verbindung gebracht.
Diese Arbeit eröffnet neue Forschungswege, um unser Verständnis der Ursachen bestimmter Gehirnerkrankungen zu vertiefen. Die Forschung zeigt, dass KDM5C eine entscheidende Rolle bei der epigenetischen Steuerung des neuronalen Genoms spielt und als wichtiger Regulator für die neuronale Entwicklung und Funktion gilt. Mutationen in KDM5C sind mit geistiger Behinderung und anderen neurologischen Erkrankungen assoziiert, was auf seine Bedeutung für die Aufrechterhaltung der neuronalen Integrität hinweist. KDM1A, auch bekannt als LSD1, ist ebenfalls ein entscheidender Faktor für die neuronale Identität und spielt eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Ordnung im Genom von Neuronen. Der Verlust dieser Proteine kann zu einer Desorganisation führen, die sich auf kognitive Fähigkeiten und Verhalten auswirkt.
Studien deuten darauf hin, dass epigenetische Mechanismen, einschließlich DNA-Methylierung und Histonmodifikationen, für die synaptische Plastizität, das Lernen und das Gedächtnis von zentraler Bedeutung sind. Veränderungen in diesen epigenetischen Mustern werden mit verschiedenen neurologischen Störungen in Verbindung gebracht, was die Notwendigkeit unterstreicht, diese Prozesse zu verstehen, um neue Therapieansätze zu entwickeln. Die Kooperation von KDM1A und KDM5C ist entscheidend, um die spezifische Identität von Neuronen zu wahren und die normale Gehirnfunktion zu gewährleisten. Die Entdeckung dieser epigenetischen Wächter bietet wertvolle Einblicke in die Zellbiologie und eröffnet neue Wege für die Erforschung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen, die durch epigenetische Fehlregulationen verursacht werden.