Муковисцидоз (МК) — это угрожающее жизни генетическое заболевание, которое затрагивает несколько органов, при этом дисфункция поджелудочной железы является критической и часто упускаемой из виду осложнением. Недавнее исследование, опубликованное в eGastroenterology, представляет молодых кроликов с МК как новую модель для изучения эндокринной патологии поджелудочной железы, связанной с МК, предлагая новые сведения о диабете, связанном с МК (CFRD), который затрагивает до 50% взрослых с МК.
МК вызван мутациями в гене регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR), что приводит к аномальному транспорту хлора и натрия через эпителиальные клетки. Хотя такие препараты, как Trikafta®, значительно улучшили легочные результаты, проблемы с поджелудочной железой, особенно эндокринные нарушения, продолжают угрожать качеству жизни пациентов. В настоящем исследовании, возглавляемом доктором Цзинь Сю и его коллегами, исследуются спонтанные изменения поджелудочной железы и аномалии метаболизма глюкозы у кроликов с МК, предлагая новые идеи о патофизиологии заболевания.
Команда разработала свою модель кролика с МК с использованием технологии редактирования генов CRISPR/Cas9. Кролики с МК продемонстрировали характерные изменения поджелудочной железы, включая фиброз, вакуольную дегенерацию и метаплазию слизистых эпителиальных клеток. Размер островков поджелудочной железы, производящих инсулин, у этих животных был значительно меньше, чем у контрольных особей, что коррелировало с более низкими уровнями циркулирующего инсулина и нарушением метаболизма глюкозы.
«Наши результаты предполагают, что кролики с МК воспроизводят ключевые аспекты панкреатической болезни при МК», — сказал доктор Сю, соответствующий автор и исследователь в Медицинской школе университета Мичигана. «Это ставит их в качестве ценного модели для трансляционных исследований по CFRD и связанным состояниям».
Одним из ключевых результатов исследования было выявление неопределенной стадии толерантности к глюкозе (INDET) у молодых кроликов с МК, предшествующей CFRD, наблюдаемой у людей. Эта стадия характеризовалась замедленным выведением глюкозы и сниженной секрецией инсулина, что параллелизирует ранние признаки прогрессирования диабета у людей. Интересно, что самки кроликов с МК были более подвержены фенотипам, подобным INDET, что отражает половые различия, наблюдаемые в распространенности CFRD у людей.
Последствия этой работы выходят далеко за рамки базовых исследований. Кролики с МК предоставляют альтернативу существующим крупным животным моделям, таким как свиньи и хорьки, которые являются дорогими и/или требуют специализированного ухода. В отличие от этого, кролики являются экономически эффективными, легче в обращении и широко используются в лабораторных условиях, что делает их доступными для более широкого круга исследователей.
«Поскольку сообщество МК изменяет свой фокус на возрастные и метаболические осложнения, наша модель кролика становится все более актуальной», — объяснил доктор Сю. «С учетом улучшенной продолжительности жизни благодаря модуляторам CFTR понимание и смягчение CFRD будет критически важным для повышения качества жизни пациентов».
Исследование также подчеркивает более широкую значимость патологии поджелудочной железы, связанной с МК. Хотя экзокринная дисфункция и недостаточность поджелудочной железы хорошо документированы, эндокринная дисфункция, проявляющаяся как CFRD, представляет собой уникальные проблемы. CFRD сочетает в себе особенности как диабета 1 типа, так и диабета 2 типа, при этом дефицит инсулина и резистентность способствуют его прогрессированию. Текущие методы лечения в основном сосредоточены на управлении симптомами, подчеркивая настоятельную необходимость в инновационных терапевтических стратегиях.
Установив кроликов в качестве жизнеспособной модели для исследований CFRD, авторы стремятся облегчить разработку целевых интервенций. Терапии на ранней стадии, такие как те, которые касаются стадии INDET, могут значительно задержать или предотвратить развитие полного диабета у пациентов с МК. Более того, эта модель позволяет оценить новые методы лечения, включая те, которые направлены на модуляцию воспаления поджелудочной железы, фиброза и производства инсулина.
Финансирование исследования Национальными институтами здравоохранения (грант DK134361) подчеркивает его важность в решении критических проблем в исследованиях МК. Будущие направления включают изучение долгосрочного прогрессирования заболевания поджелудочной железы у кроликов с МК и оценку воздействия модификаторов CFTR, таких как Trikafta®, на эндокринные результаты.
В заключение, эта работа представляет собой значительный шаг вперед в исследованиях МК. Используя уникальные преимущества модели кролика с МК, ученые могут лучше понять сложное взаимодействие между дисфункцией CFTR и заболеванием поджелудочной железы. Эти знания обещают улучшить результаты для тысяч пациентов, живущих с МК и его осложнениями.