Исследователи из Института науки о жизни на наноуровне (WPI-NanoLSI) Университета Канадзавы обнаружили, как белок, известный как ламинин A, помогает восстанавливать защитную оболочку вокруг ДНК клетки. Это исследование имеет значительные последствия для лечения синдрома Хатчинсона-Гилфорда, редкого состояния, которое приводит к преждевременному старению.
Ядерная оболочка (NE) служит важной барьером, защищающим генетический материал клетки, поддерживаемым ядерной ламиной (NL), волокнистой сетью белков, включая ламинин A (LA) и ламинин C (LC). Когда возникают механические нагрузки или генетические мутации, в NE могут образовываться разрывы, которые подвергают генетический материал повреждениям. В то время как ламинин C быстро накапливается в этих местах разрыва для облегчения ремонта, ламинин A демонстрирует более медленную и менее эффективную локализацию.
Эта замедленная реакция является особенно проблематичной при таких состояниях, как синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). Мутация в гене LMNA приводит к образованию прогерины, дефектной формы ламинина A, которая остается постоянно связанной с NE, нарушая механизмы ремонта. Сниженная подвижность прогерины ограничивает доступный запас ламинина A для ремонта, усугубляя клеточные повреждения и ускоряя симптомы старения у пострадавших лиц.
Международная исследовательская группа под руководством Такэси Симии стремилась выяснить, почему ламинин A локализуется медленнее к местам разрыва NE по сравнению с ламинином C. Они сосредоточились на том, как уникальная хвостовая область ламинина A и посттрансляционные модификации, такие как фарнезилирование, влияют на его локализацию и функцию.
Ключевые выводы включают идентификацию специфических последовательностей в хвостовой области ламинина A, которые называются 'характерными последовательностями ламинина A' (LACS1 и LACS2), которые препятствуют быстрой локализации к местам разрыва. Кроме того, дефектная структура прогерины приводит к ее постоянному удержанию в NE, уменьшая ядерноплазматический запас ламинина A, необходимый для эффективного ремонта NE. Эта замедленная реакция способствует ядерной нестабильности и клеточному старению.
Исследование также изучило терапевтический потенциал. Ингибитор фермента фarnesyltransferase (FTI), лонафарниб (Zokinvy), улучшает подвижность прогерины и ламинина A, увеличивая их ядерноплазматическую доступность и значительно улучшая ремонт NE как в здоровых, так и в HGPS моделях. Этот препарат одобрен для лечения пациентов с HGPS в США, Европе и Японии.
Авторы отметили: 'Это исследование заполняет критическую лакуну в нашем понимании роли ламинина A в ядерном ремонте. Оно предоставляет практические идеи для разработки терапий, нацеленных на состояния, где ядерная нестабильность является характерной чертой, такие как HGPS.'