Onderzoek naar ER-fagie onthult nieuw aspect van cellulaire veroudering en potentiële therapeutische doelen

Een onlangs geïdentificeerd moleculair mechanisme, waarbij cellen hun interne organisatie tijdens het verouderingsproces actief herstructureren via een proces dat bekendstaat als ER-fagie, opent nieuwe therapeutische wegen voor de bestrijding van ouderdomsgerelateerde aandoeningen. Deze ontdekking heeft verstrekkende gevolgen, omdat het potentieel de mogelijkheid biedt om het verouderingsproces zelf los te koppelen van het ontstaan van chronische ziekten. Hierdoor kan de periode van een gezond leven, ook wel de 'healthspan' genoemd, aanzienlijk worden verlengd.

Het onderzoek werd uitgevoerd onder leiding van universitair hoofddocent Christopher Berkevitz van Vanderbilt University en is gepubliceerd in het vakblad Nature Cell Biology. De studie verschuift de focus binnen de gerontologie van een louter kwantitatieve analyse van cellulaire componenten naar hun ruimtelijke ordening. Het werk benadrukt de cruciale rol van de architectuur van organellen bij het handhaven van de cellulaire functionaliteit naarmate men ouder wordt. Het endoplasmatisch reticulum (ER) is hierbij een essentieel organel; het vormt een complex netwerk dat de eiwitsynthese en het vetmetabolisme reguleert en beslaat meer dan de helft van het totale membraanoppervlak van de cel.

Om deze veranderingen in real-time te visualiseren, maakten de wetenschappers gebruik van de rondworm Caenorhabditis elegans, een algemeen erkend model voor het bestuderen van verouderingsprocessen. De onderzoekers stelden vast dat er met de jaren een specifieke afname optreedt van het 'ruwe' ER, dat verantwoordelijk is voor de productie van eiwitten, terwijl het 'tubulaire' ER, dat verbonden is met de synthese van vetten, relatief stabiel blijft. Het centrale mechanisme achter dit proces is ER-fagie — een selectief proces waarbij de cel doelgericht versleten delen van het ER afbreekt om de structuur ervan te reorganiseren. Het team ontdekte dat deze door ER-fagie aangestuurde herstructurering een proactieve beschermende reactie is; het blokkeren van dit proces bij bijvoorbeeld gistcellen leidde tot een verkorting van de levensduur van deze organismen.

Eric Donahue, de eerste auteur van de publicatie, merkte op dat de rol van ER-remodellering bij veroudering tot nu toe een onderbelicht terrein was binnen de celbiologie. Professor Berkevitz vergeleek de cel met een fabriek, waar het operationele succes niet alleen wordt bepaald door de aanwezigheid van machines, maar vooral door hun efficiënte ruimtelijke opstelling. Verstoringen in de organisatie van het ER blijken nauw te correleren met een afname van de cellulaire efficiëntie en het begin van pathologische toestanden, wat overeenkomt met algemene verouderingsmechanismen zoals een verstoorde proteostase. De waargenomen afname van het aandeel ruw ER zou een verklaring kunnen bieden voor de leeftijdsgebonden achteruitgang van het vermogen van de cel om functionele eiwitten te synthetiseren.

Aan de studie namen ook specialisten van de University of Michigan en de University of California, San Diego deel, die geavanceerde microscopiemethoden en genetische expertise inbrachten. Toekomstig onderzoek in het laboratorium van Berkevitz zal zich concentreren op een gedetailleerde studie van de moleculaire controle die ten grondslag ligt aan het vermogen van het ER om zijn vorm te veranderen in verschillende weefseltypen. Het moduleren van de ER-fagie-activiteit met behulp van potentiële farmacologische middelen of genetische technieken zou de structurele integriteit van het ER kunnen behouden, wat een veelbelovende route biedt voor het vertragen of voorkomen van chronische ziekten die geassocieerd worden met gevorderde leeftijd. Het begrijpen van dit mechanisme, dat mogelijk een van de vroegste triggers voor disfunctie is, heeft een aanzienlijke klinische relevantie, aangezien veroudering de belangrijkste risicofactor is voor veel voorkomende ziekten, waaronder diabetes en neurologische aandoeningen.