Un recente studio ha identificato TMEM65, una proteina della membrana mitocondriale interna, come un regolatore chiave dell'omeostasi del calcio mitocondriale, un meccanismo cruciale per la salute metabolica di tessuti come il cuore e il cervello. La ricerca dimostra che TMEM65 migliora l'attività di NCLX, lo scambiatore sodio-calcio mitocondriale, che è vitale per prevenire il sovraccarico di calcio nei tessuti eccitabili.
I ricercatori hanno utilizzato la biotinilazione dipendente dalla prossimità e la proteomica per identificare TMEM65 come partner di legame di NCLX. Gli esperimenti hanno confermato che TMEM65 aumenta attivamente l'estrusione di calcio mediata da NCLX, sottolineando la sua importanza funzionale nella dinamica del calcio. Studi di perdita di funzione hanno ulteriormente convalidato il ruolo essenziale di TMEM65 nell'efflusso di calcio dipendente da NCLX, poiché il silenziamento dell'espressione di TMEM65 ha portato ad un aumento dei livelli di calcio mitocondriale e alla successiva disfunzione cellulare.
Studi sui topi hanno rivelato che l'abbattimento di Tmem65 ha provocato un sovraccarico di calcio mitocondriale nelle cellule del muscolo cardiaco e scheletrico, portando a una compromissione della contrattilità cardiaca e delle prestazioni neuromuscolari. Questi risultati evidenziano l'importanza di TMEM65 nel mantenimento dell'equilibrio del calcio mitocondriale e suggeriscono che il targeting della funzione di TMEM65 potrebbe ripristinare questo equilibrio, mitigando potenzialmente il danno tissutale nelle malattie caratterizzate dalla disregolazione del calcio mitocondriale. Questa scoperta potrebbe avere implicazioni per il trattamento di malattie neurodegenerative, lesioni ischemiche e sindromi metaboliche. Il miglioramento dell'espressione o della funzione di TMEM65 potrebbe proteggere dalla tossicità mitocondriale indotta dal calcio.