Des recherches récentes ont identifié que METTL1 est surexprimé dans le carcinome épidermoïde cutané (cSCC) et joue un rôle oncogénique. Des expériences in vitro ont révélé que l'inhibition de METTL1 réduisait considérablement la survie, la migration et l'invasion des lignées cellulaires cSCC HSC-1 et A431. De plus, la réduction de METTL1 a diminué la tumorigenèse cSCC chez des souris nude. Mécaniquement, METTL1 médie la modification m7G de l'ARNm ATF4, améliorant sa stabilité et son expression par le biais de l'activité de méthyltransférase. Une corrélation positive entre ATF4 et METTL1 a été observée dans les tissus tumoraux cSCC. La surexpression d'ATF4 a inversé les effets anti-tumoraux de la réduction de METTL1, indiquant le rôle oncogénique de METTL1 et les mécanismes de modification m7G comme cibles thérapeutiques potentielles pour le cSCC.
Dans une analyse détaillée de l'expression de METTL1, une immunohistochimie (IHC) a été réalisée sur des sections en paraffine de 36 cSCC et 7 spécimens normaux, montrant des niveaux de METTL1 significativement élevés dans les tissus tumoraux par rapport à la peau normale. Des évaluations supplémentaires utilisant la qRT-PCR ont indiqué des augmentations constantes des niveaux d'ARNm de METTL1 dans les tissus cSCC par rapport aux contrôles normaux. L'étude a également évalué l'implication de METTL1 dans la progression tumorale en comparant ses niveaux de protéine et d'ARNm dans les lignées cellulaires cSCC (HSC-1 et A431) avec des kératinocytes HaCaT de contrôle, révélant une surexpression marquée dans les cellules cSCC.
Pour explorer le rôle de METTL1 dans la progression cellulaire cSCC, des lignées cellulaires HSC-1 et A431 avec réduction stable de METTL1 ont été créées à l'aide de shRNA. La réussite de la réduction a été confirmée par des niveaux réduits d'ARNm et de protéine METTL1, accompagnés d'une diminution de la méthylation m7G. Des essais ultérieurs ont démontré que la réduction de METTL1 entraînait une réduction de la viabilité cellulaire, de la prolifération et une augmentation de l'apoptose dans les cellules cSCC.
Des études in vivo utilisant un modèle tumoral de xénogreffe ont montré que les tumeurs provenant de cellules à réduction de METTL1 avaient des taux de croissance et des poids significativement inférieurs à ceux des témoins. Des analyses RNA-seq ont révélé que la réduction de METTL1 entraînait la régulation à la baisse de 4017 gènes, y compris des gènes clés liés au métabolisme glycolytique. Notamment, l'ARNm ATF4 a été identifié comme une cible pour la modification m7G par METTL1, avec des expériences confirmant sa stabilité et son expression améliorées en fonction de l'activité de METTL1.
Ces résultats soulignent collectivement le rôle critique de METTL1 dans la promotion de la survie et de la prolifération des cellules cSCC par des mécanismes médiés par ATF4, suggérant son potentiel en tant que cible thérapeutique dans les stratégies de traitement du cSCC.