Investigaciones recientes han identificado que METTL1 está sobreexpresado en el carcinoma de células escamosas cutáneas (cSCC) y desempeña un papel oncogénico. Experimentos in vitro revelaron que la inhibición de METTL1 redujo significativamente la supervivencia, migración e invasión de las líneas celulares cSCC HSC-1 y A431. Además, la reducción de METTL1 disminuyó la tumorigenesis de cSCC en ratones desnudos. Mecanísticamente, METTL1 media la modificación m7G del ARNm ATF4, mejorando su estabilidad y expresión a través de la actividad de metiltransferasa. Se observó una correlación positiva entre ATF4 y METTL1 en tejidos tumorales de cSCC. La sobreexpresión de ATF4 revirtió los efectos anti-tumorales de la reducción de METTL1, indicando el papel oncogénico de METTL1 y los mecanismos de modificación m7G como posibles objetivos terapéuticos para el cSCC.
En un análisis detallado de la expresión de METTL1, se realizó inmunohistoquímica (IHC) en secciones embebidas en parafina de 36 cSCC y 7 especímenes normales, mostrando niveles de METTL1 significativamente elevados en tejidos tumorales en comparación con la piel normal. Evaluaciones adicionales utilizando qRT-PCR indicaron aumentos consistentes en los niveles de ARNm de METTL1 en tejidos de cSCC en comparación con controles normales. El estudio también evaluó la implicación de METTL1 en la progresión tumoral al comparar sus niveles de proteína y ARNm en líneas celulares de cSCC (HSC-1 y A431) con queratinocitos HaCaT de control, revelando una notable sobreexpresión en células de cSCC.
Para explorar el papel de METTL1 en la progresión celular de cSCC, se crearon líneas celulares HSC-1 y A431 con reducción estable de METTL1 utilizando shRNA. Se confirmó el éxito de la reducción mediante niveles reducidos de ARNm y proteína METTL1, junto con una disminución en la metilación m7G. Los experimentos posteriores demostraron que la reducción de METTL1 llevó a una disminución en la viabilidad celular, proliferación y un aumento en la apoptosis en células cSCC.
Los estudios in vivo utilizando un modelo de tumor xenoinjertado mostraron que los tumores inyectados con células con reducción de METTL1 presentaron tasas de crecimiento significativamente inferiores en comparación con el grupo de control. Los análisis de RNA-seq revelaron que la reducción de METTL1 resultó en la regulación a la baja de 4017 genes, incluidos genes clave relacionados con el metabolismo glucolítico. Notablemente, el ARNm ATF4 fue identificado como un objetivo para la modificación m7G por METTL1, con experimentos que confirmaron su estabilidad y expresión mejoradas en función de la actividad de METTL1.
Estos hallazgos subrayan colectivamente el papel crítico de METTL1 en la promoción de la supervivencia y proliferación de células cSCC a través de mecanismos mediados por ATF4, sugiriendo su potencial como objetivo terapéutico en las estrategias de tratamiento del cSCC.