Neueste Forschungen haben gezeigt, dass METTL1 im kutanen Plattenepithelkarzinom (cSCC) hochreguliert ist und eine onkogene Rolle spielt. In vitro-Experimente zeigten, dass die Hemmung von METTL1 die Überlebens-, Migrations- und Invasionsfähigkeit der cSCC-Zelllinien HSC-1 und A431 signifikant verringerte. Darüber hinaus verringerte die METTL1-Reduktion die Tumorbildung von cSCC in nackten Mäusen. Mechanistisch vermittelt METTL1 die m7G-Modifikation der ATF4-mRNA, was deren Stabilität und Expression durch methyltransferase-Aktivität erhöht. Eine positive Korrelation zwischen ATF4 und METTL1 wurde in cSCC-Tumorgeweben beobachtet. Die Überexpression von ATF4 kehrte die anti-tumoralen Effekte der METTL1-Reduktion um, was die onkogene Rolle von METTL1 und die Mechanismen der m7G-Modifikation als potenzielle therapeutische Ziele für cSCC anzeigt.
In einer detaillierten Analyse der METTL1-Expression wurde die Immunhistochemie (IHC) an paraffineingebetteten Schnitten von 36 cSCC- und 7 normalen Proben durchgeführt, wobei signifikant erhöhte METTL1-Spiegel in Tumorgeweben im Vergleich zu normalem Hautgewebe gezeigt wurden. Weitere Bewertungen mit qRT-PCR zeigten konsistente Erhöhungen der METTL1-mRNA-Spiegel in cSCC-Geweben im Vergleich zu normalen Kontrollen. Die Studie bewertete auch die Rolle von METTL1 in der Tumorprogression, indem sie seine Protein- und mRNA-Spiegel in cSCC-Zelllinien (HSC-1 und A431) mit Kontroll-HaCaT-Keratinocyten verglich und eine deutliche Hochregulation in cSCC-Zellen feststellte.
Um die Rolle von METTL1 in der cSCC-Zellprogression zu untersuchen, wurden stabile METTL1-Reduktions-HSC-1- und A431-Zelllinien unter Verwendung von shRNA erstellt. Der Erfolg der Reduktion wurde durch verringerte METTL1-mRNA- und Proteinspiegel bestätigt, begleitet von einer verringerten m7G-Methylierung. Nachfolgende Experimente zeigten, dass die METTL1-Reduktion zu einer verringerten Zellviabilität, Proliferation und einer erhöhten Apoptose in cSCC-Zellen führte.
In vivo-Studien mit einem Xenotransplantationsmodell zeigten, dass Tumoren von METTL1-reduzierten Zellen im Vergleich zu Kontrollen signifikant niedrigere Wachstumsraten und Gewichte aufwiesen. RNA-seq-Analysen ergaben, dass die METTL1-Reduktion zur Herunterregulierung von 4017 Genen führte, einschließlich wichtiger Gene, die mit dem Glykolyse-Metabolismus in Verbindung stehen. Bemerkenswerterweise wurde die ATF4-mRNA als Ziel für die m7G-Modifikation durch METTL1 identifiziert, wobei Experimente bestätigten, dass ihre Stabilität und Expression von der Aktivität von METTL1 abhängt.
Diese Ergebnisse unterstreichen zusammenfassend die entscheidende Rolle von METTL1 bei der Förderung des Überlebens und der Proliferation von cSCC-Zellen durch ATF4-vermittelte Mechanismen und deuten auf sein Potenzial als therapeutisches Ziel in den Behandlungsstrategien für cSCC hin.