Forscher der Medical University of South Carolina (MUSC) haben einen entscheidenden genetischen Mechanismus identifiziert, der dem Gehirn hilft, sich an emotionale Erfahrungen anzupassen, was potenziell den Weg für RNA-basierte Therapien bei psychiatrischen Störungen ebnen könnte. Diese Entdeckung, veröffentlicht in Ciencia, beleuchtet die genetischen Prozesse, die beeinflussen, wie emotionale Erfahrungen zu dauerhaften Verhaltensänderungen führen können, die in Bedingungen wie Depression oder Substanzmissbrauch problematisch werden können.
Das Team, geleitet von Dr. Makoto Taniguchi, Dr. Christopher Cowan und Rose-Marie Akiki, konzentrierte sich darauf, zu verstehen, wie emotionale Erfahrungen wie chronischer Stress und Drogenkonsum im Laufe der Zeit Verhaltensänderungen hervorrufen. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine spezifische genetische Struktur, ein 'RNA:DNA-Sandwich', eine grundlegende Rolle bei diesen Anpassungen spielt.
„Wir hoffen, bessere Einblicke zu gewinnen, wie Veränderungen im Gehirn zu maladaptiven Verhaltensänderungen führen können“, sagte Cowan. „Wir könnten auch unser grundlegendes Verständnis, wie das Gehirn funktioniert, verbessern und wie Emotionen und emotional relevante Erfahrungen helfen, die Gehirnschaltkreise zu formen.“
Im Mittelpunkt ihrer Entdeckung steht eine Art von langem nicht-codierenden RNA (lncRNA), bekannt als langes nicht-codierendes Enhancer-RNA (Inc-eRNA), das mit der regulatorischen Region von Genen interagiert, um Strukturen zu bilden, die als R-Schleifen bezeichnet werden. Diese R-Schleifen helfen, die Genaktivierung zu steuern, indem sie Schlüsselregionen eines Gens (das Enhancer und den Promotor) zusammenbringen, wodurch es auf externe emotionale Reize reagieren kann.
Das Team untersuchte das NPAS4-Gen, das eine Rolle bei stressinduzierter Anhedonie (der Unfähigkeit, Freude zu empfinden) und drogeninduzierter Rückfälle spielt. Ihre Studie zeigt den ersten Beweis dafür, dass R-Schleifen entscheidend für die Regulierung von Genen wie NPAS4 in Reaktion auf emotionale Erfahrungen sind und neue Einblicke bieten, wie diese Erfahrungen das Verhalten beeinflussen.
„Indem wir den Enhancer und den Promotor im Raum und in der Zeit zusammenbringen, scheinen R-Schleifen ihre Interaktion zu erleichtern und die Reaktion zur Aktivierung eines Gens voranzutreiben“, erklärte Cowan.
Die Forscher verwendeten ein präklinisches Mausmodell, um ihre Hypothese zu testen. Sie fanden heraus, dass das Blockieren der R-Schleifenbildung im NPAS4-Gen das Verhalten der Kokainsuche im Nucleus accumbens des Gehirns signifikant reduzierte und die stressinduzierte Anhedonie verhinderte, wenn sie im präfrontalen Kortex manipuliert wurde. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass R-Schleifen im NPAS4-Gen entscheidend für die Anpassung des Gehirns an emotionale Erfahrungen sind, die das Verhalten in Bezug auf Substanzgebrauch und Stimmungsstörungen beeinflussen. „Es bedarf einer Veränderung in der genetischen Basis, wie alles funktioniert, was transkribiert wird, was in der Zelle gebildet wird, um stärkere neuronale Schaltkreise zu schaffen, die dem Verhalten zugrunde liegen“, sagte Akiki.
Die Forscher stellten auch fest, dass diese R-Schleifen in allen Arten hoch konserviert sind, was auf ihre evolutionäre Bedeutung hinweist. Ihre Arbeit deutet darauf hin, dass R-Schleifen eine breitere Rolle dabei spielen könnten, wie neuronale Schaltkreise auf Reize reagieren, ähnlich ihrer Funktion im Immunsystem, wo sie helfen, Immunität zu entwickeln. „Wir haben herausgefunden, dass Neuronen, ähnlich wie Immunzellen, auf einen Reiz reagieren können, indem sie eine R-Schleife bilden“, erklärte Akiki.
Das endgültige Ziel des Teams ist es, zu erkunden, wie weit verbreitet dieser genetische Mechanismus in verschiedenen Gehirnregionen ist und ob seine Veränderungen zu psychiatrischen Störungen beitragen könnten. „Das ist eine neue Art zu denken, wie Gene aktiviert werden können“, sagte Cowan.
Diese Entdeckung verbessert nicht nur unser Verständnis der Reaktion des Gehirns auf emotionale Erfahrungen, sondern hat auch das Potenzial, die Entwicklung von RNA-basierten Therapien zu informieren, die psychiatrische Störungen behandeln könnten und Hoffnung auf gezieltere Behandlungen in der Zukunft bieten.