Исследователи из Университета Дарема (США), Ягеллонского университета (Польша) и Центра Джона Иннеса (Великобритания) достигли значительного прогресса в понимании ДНК-гирразы, жизненно важного бактериального фермента и ключевой мишени для антибиотиков, что открывает новые возможности для разработки антибиотиков.
Этот фермент, присутствующий в бактериях, но отсутствующий у людей, играет решающую роль в суперскручивании ДНК, процессе, необходимом для выживания бактерий. Используя высокоразрешающую криоэлектронную микроскопию, команда раскрыла беспрецедентные детали действия гирразы на ДНК, что потенциально открывает двери для новых терапий против устойчивых бактерий.
ДНК-гирраза функционирует как маленькая молекулярная машина, которая осторожно скручивает и стабилизирует бактериальную ДНК. Это скручивание, известное как суперскручивание, похоже на завязывание резинки: по мере скручивания она закручивается все tighter. В отличие от резинки, которая развернется, если ее отпустить, гирраза стабилизирует скрученную форму ДНК, делая ее функциональной для бактерий.
Фермент обвивает ДНК в форме восьмерки, затем точно разрывает и пересекает нити, снова запечатывая их после. Этот деликатный процесс критически важен; если ДНК останется разорванной, это будет летально для бактерий. Антибиотики, такие как фторхинолоны, используют эту уязвимость, предотвращая повторное запечатывание ДНК, что приводит к гибели бактериальной клетки. Однако устойчивость к этим антибиотикам растет, что подчеркивает необходимость лучшего понимания функции гирразы.
Используя передовую криоэлектронную микроскопию, команда запечатлела момент работы гирразы, показав, как она обвивает ДНК через вытянутые белковые руки, чтобы сформировать восьмерку. Эта находка обновляет традиционное представление о механизме гирразы, который изучался на протяжении десятилетий. Изображения показывают фермент как высоко координированную многокомпонентную систему, в которой каждая часть движется в точной последовательности, чтобы достичь суперскручивания ДНК.
Размышляя о результатах исследования, опубликованного в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), соавтор профессор Джонатан Хеддл из Университета Дарема отметил: 'Результаты показали, что точное положение и порядок сложных движущихся частей фермента во время процесса суперскручивания были не совсем такими, как мы ранее думали, что может повлиять на то, как мы разрабатываем новые ингибиторы.'
Это открытие не только улучшает наше понимание бактериальной биологии, но и обещает новые антибиотики, разработанные для более специфической блокировки гирразы, минуя существующие механизмы устойчивости. С этой высокоразрешающей структурой в качестве руководства исследователи намерены сделать дополнительные снимки фермента на различных стадиях, создавая молекулярный фильм о том, как работает гирраза. Этот детализированный подход может помочь в разработке антибиотиков следующего поколения, которые будут более точными и эффективными против бактериальных инфекций.