Самки мышей демонстрируют более выраженное когнитивное снижение, когда активна только одна из их двух Х-хромосом: та, что унаследована от матери. Это открытие было опубликовано 22 января в журнале Nature. Эдит Хёрд, профессор Колледжа Франции и специалист по эпигенетике и инактивации Х-хромосомы, охарактеризовала результаты как "волнительные".
Самки почти всех млекопитающих имеют в своих клетках две Х-хромосомы: одну от матери, другую от отца. Самцы же имеют одну Х-хромосому, всегда унаследованную от матери, и одну Y-хромосому, унаследованную от отца. Если бы обе Х-хромосомы были активны у самок, клетки не были бы жизнеспособны. В процессе эволюции был установлен механизм, который инактивирует одну из двух Х-хромосом в каждой клетке самок на раннем этапе эмбрионального развития, что является эпигенетическим процессом, связанным с добавлением химических меток к ДНК.
Как правило, этот процесс является случайным. В результате в половине клеток организма самок инактивируется материнская Х-хромосома, а в другой половине — отцовская. Однако иногда существует "предвзятость в инактивировании Х". Американское исследование 2006 года показало, что у большинства женщин инактивирование Х действительно происходило случайным образом. Но у меньшинства оно было очень асимметричным: в 95% клеток инактивировалась отцовская Х-хромосома, а в 5% клеток — материнская, или наоборот. Между этими двумя крайностями были представлены все промежуточные случаи.
Еще одно замечательное наблюдение касается женщин с редким генетическим заболеванием, синдромом Тёрнера, характеризующимся наличием одной Х-хромосомы. "В зависимости от того, унаследовали ли эти женщины материнскую или отцовскую Х, у них наблюдаются когнитивные различия", — отмечает Клэр Ружель, директор исследовательского центра Института Кюри в Париже.
В исследовании 22 января ученые из Университета Калифорнии в Сан-Франциско создали самок мышей, у которых активна только материнская Х-хромосома. Для этого "они инактивировали в материнской Х-хромосоме ген XIST, который запускает инактивирование Х", объясняет Клэр Ружель. Затем они сравнили развитие этих мышей с развитием их "нормальных" сородичей, где процесс инактивирования Х является случайным.
Результаты показали, что самки мышей, у которых активна только материнская Х, проявили снижение памяти и учебных способностей с возрастом. В их гиппокампе, ключевой структуре мозга для обучения и памяти, активная материнская Х-хромосома ускорила биологическое старение нейронов.
Тем не менее, ни одна из других функций организма не пострадала. У мышей с таким предвзятым инактивированием в пользу единственной материнской Х, сердечная функция, плотность костной ткани, энергетический метаболизм, уровень сахара в крови, а также масса и процент жира в организме были совершенно идентичны параметрам нормальных мышей того же возраста.
Как объяснить когнитивные различия? "Х — это почти такой же хромосома, как и другие, подчеркивает Клэр Ружель. Он несет множество генов, важных для основных клеточных функций, а также для иммунных и когнитивных функций."
"Удивительно, что авторы подчеркивают роль некоторых иммунных генов", — отмечает Эрик Жильсон, лауреат Гран-при Инсера 2019 года и специалист по старению в Университете Лазурного берега. В нейронах мышей они идентифицировали девять генов, которые были полностью отключены на материнских Х-хромосомах, но не на отцовских. Среди них три были важны для иммунных функций. Затем они использовали технологию редактирования генов CRISPR, чтобы "включить" эти три отключенных гена на материнских Х-хромосомах самок с предвзятым инактивированием. В результате они восстановили часть своих когнитивных функций. "Достаточно мощное улучшение для взрослых животных", — отмечает Клэр Ружель.
"Интересно, что именно материнский Х оказывает такое влияние на когнитивное поведение, говорит Эдит Хёрд. Однако материнская Х всегда активна у всех самцов. Следовательно, эффекты материнского Х должны быть постоянно и остро выражены у самцов, тогда как у самок они неизбежно переменные из-за предвзятости в инактивировании Х." Для этой биологини было бы интересно, если бы авторы также провели когнитивные тесты на самцах мышей и отслеживали, как менялась активность этих девяти генов с возрастом.
Каково могло быть эволюционное преимущество исчезновения этих девяти генов на материнской Х у предков млекопитающих? Этот процесс мог быть "очень полезным для раннего развития мозга", осторожно предполагает Дена Дубал, координатор исследования. Но ценой "компромисса позже в жизни" в отношении когнитивного старения.
В любом случае, эти результаты предполагают, что "родительское происхождение Х-хромосомы может иметь значительное влияние на здоровье мозга", отмечает Самира Абдулаи-Сайку, постдокторант, проводивший это исследование. "Это ставит вопрос о том, могут ли женщины, которые случайно активируют больше материнского Х, испытывать больше когнитивных нарушений с возрастом", добавляет Дена Дубал.