Des chercheurs de l'Institut des Neurosciences (IN), un centre conjoint du Conseil Supérieur de la Recherche Scientifique (CSIC) et de l'Université Miguel Hernández d'Elche (UMH), ont identifié un mécanisme crucial chez la souris qui maintient l'identité unique de chaque neurone.
Cette découverte met en évidence le rôle de deux enzymes, KDM1A et KDM5C, qui agissent ensemble comme des gardiens épigénétiques. Leur fonction est de réprimer les gènes non spécifiques aux neurones, garantissant ainsi que seules les instructions génétiques pertinentes restent actives. Les travaux, publiés dans Cell Reports, ont utilisé un modèle de souris chez lesquelles les gènes codant pour KDM1A et KDM5C ont été simultanément éliminés dans les neurones de cerveaux adultes. Cette approche a permis d'observer les conséquences de la perte de contrôle épigénétique dans des neurones matures, au-delà de leur phase de développement.
L'action combinée de ces deux enzymes s'est révélée plus déterminante que leurs effets individuels. Lorsque les deux enzymes sont défaillantes, les neurones commencent à exprimer des gènes inappropriés, ce qui affecte négativement la mémoire, l'apprentissage et la régulation de l'anxiété. Les scientifiques ont constaté que la perte de ces deux enzymes modifie profondément le paysage épigénétique du neurone. De nombreuses régions génomiques ont accumulé des marques épigénétiques associées à des gènes actifs dans des zones qui devraient normalement être silencieuses.
De plus, une désorganisation de la structure tridimensionnelle du génome neuronal a été observée. Ces altérations entraînent des changements dans la physiologie neuronale, tels qu'une excitabilité accrue, qui impactent négativement le comportement et les capacités cognitives des souris. Ces découvertes marquent une avancée significative dans la compréhension des origines des troubles neurologiques liés à la déficience intellectuelle, souvent causés par des mutations dans les régulateurs épigénétiques.
La compréhension de l'interaction entre KDM1A et KDM5C éclaire la biologie des neurones et identifie des mécanismes potentiels impliqués dans les maladies neurologiques. Ces travaux s'appuient sur des recherches antérieures du même laboratoire, qui avaient déjà souligné l'importance individuelle de KDM1A pour l'organisation du génome et la prévention de la détérioration liée à l'âge, ainsi que celle de KDM5C pour prévenir la transcription erronée et affiner les réponses neuronales. La nouveauté réside dans l'action coopérative de ces deux protéines pour maintenir l'identité neuronale.
Des mutations dans les gènes KDM1A et KDM5C ont été associées chez l'homme à la déficience intellectuelle et à d'autres troubles neurologiques. Cette recherche ouvre de nouvelles voies pour approfondir notre connaissance des origines de certaines maladies cérébrales. Il est intéressant de noter que les mutations du gène KDM5C, situé sur le chromosome X, sont une cause fréquente de déficience intellectuelle liée à l'X, affectant le développement cérébral et le comportement. Des études ont montré que ces mutations peuvent entraîner une régulation altérée de gènes clés pour le développement neuronal, comme le Netrin G2, et affecter la croissance des neurites.