La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique mettant en danger la vie, affectant plusieurs systèmes organiques, avec une dysfonction pancréatique comme complication critique. Une étude récente publiée dans eGastroenterology présente de jeunes lapins atteints de FK comme un modèle novateur pour étudier la pathologie endocrine pancréatique liée à la FK, offrant des perspectives sur le diabète lié à la FK (CFRD), qui touche jusqu'à 50 % des adultes atteints de FK.
La FK est causée par des mutations du gène régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), entraînant un transport anormal des chlorures et des sodiums à travers les cellules épithéliales. Bien que des traitements comme Trikafta® aient amélioré les résultats pulmonaires, les complications pancréatiques persistent. L'étude, dirigée par le Dr Jie Xu de l'École de Médecine de l'Université du Michigan, examine les lésions pancréatiques et les anomalies du métabolisme du glucose chez les lapins atteints de FK.
Le modèle de lapin atteint de FK a été développé en utilisant la technologie d'édition génique CRISPR/Cas9. Les lapins atteints de FK présentaient des modifications pancréatiques telles que la fibrose, la dégénérescence vacuolaire et la métaplasie des cellules épithéliales sécrétant du mucus. Les îlots pancréatiques producteurs d'insuline étaient significativement plus petits que chez les témoins de type sauvage, ce qui corrélait avec des niveaux d'insuline circulants plus bas et un métabolisme du glucose compromis.
Le Dr Xu a déclaré : "Nos résultats suggèrent que les lapins atteints de FK reproduisent des aspects clés de la maladie pancréatique liée à la FK", les positionnant comme un modèle précieux pour la recherche translationnelle sur le CFRD.
Un résultat significatif de l'étude a été l'identification d'un stade de tolérance au glucose indéterminée (INDET) chez de jeunes lapins atteints de FK, un précurseur du CFRD observé chez les humains. Ce stade était caractérisé par un ralentissement de l'élimination du glucose et une sécrétion d'insuline réduite. Les lapins femelles atteints de FK montraient une plus grande propension aux phénotypes similaires à l'INDET, reflétant les différences basées sur le sexe observées dans la prévalence du CFRD chez les humains.
Les implications de cette recherche vont au-delà de la science fondamentale. Les lapins atteints de FK offrent une alternative aux modèles d'animaux de grande taille, tels que les porcs et les furets, qui sont coûteux et nécessitent des soins spécialisés. Les lapins sont rentables, plus faciles à manipuler et largement utilisés dans les laboratoires.
Le Dr Xu a noté : "Alors que la communauté FK déplace son attention vers les complications liées à l'âge et au métabolisme, notre modèle de lapin devient de plus en plus pertinent." Comprendre et atténuer le CFRD sera essentiel pour améliorer la qualité de vie des patients.
Cette étude souligne également l'importance plus large de la pathologie pancréatique liée à la FK. Bien que la dysfonction exocrine soit bien documentée, la dysfonction endocrine, se manifestant sous la forme de CFRD, présente des défis uniques. Le CFRD présente des caractéristiques des types 1 et 2 de diabète, nécessitant des stratégies thérapeutiques innovantes.
En établissant les lapins comme un modèle viable pour la recherche sur le CFRD, les auteurs visent à faciliter le développement d'interventions ciblées. Les thérapies en phase précoce abordant le stade INDET pourraient retarder ou prévenir le diabète complet chez les patients atteints de FK.
L'étude a été financée par les National Institutes of Health (subvention DK134361), soulignant son importance pour combler les lacunes dans la recherche sur la FK. Les directions futures comprennent l'exploration de la progression à long terme de la maladie pancréatique chez les lapins atteints de FK et l'évaluation de l'impact des modulateurs CFTR comme Trikafta® sur les résultats endocriniens.
Cette recherche représente une avancée significative dans les études sur la FK. En utilisant les avantages uniques du modèle de lapin atteint de FK, les scientifiques peuvent mieux comprendre la relation entre la dysfonction CFTR et la maladie pancréatique, ce qui pourrait améliorer les résultats pour des milliers de patients atteints de FK.