Une équipe internationale de chercheurs a identifié les variantes génétiques responsables d'une condition auparavant non diagnostiquée affectant principalement le système nerveux. L'étude, fondée sur des données d'un patient non diagnostiqué qui a consulté l'un des chercheurs, a aidé à identifier d'autres patients présentant des mutations dans le même gène et des cibles thérapeutiques potentielles pour cette maladie génétique rare.
Le Dr Daniel Calame, chercheur au Département de pédiatrie de l'École de médecine de Baylor et auteur principal de l'étude, a déclaré : "L'histoire de nos découvertes a commencé avec un patient que j'ai vu en clinique présentant une combinaison rare de problèmes." Le patient présentait des problèmes de développement graves, de l'épilepsie et une insensibilité totale à la douleur, ce qui était atypique. La maladie n'avait pas été diagnostiquée malgré de nombreux tests effectués par des généticiens et des neurologues.
Diagnostiquer une maladie rare, en particulier dans les troubles génétiques affectant le système nerveux, peut être un défi important pour les patients et les professionnels de la santé en raison de la grande hétérogénéité des symptômes. Bien que certains cas soient diagnostiqués par des études génétiques, de nombreuses mutations sont si rares qu'elles passent inaperçues, retardant considérablement le diagnostic.
Le travail, publié dans la revue Genetics in Medicine, a permis d'obtenir un diagnostic génétique pour le patient du Dr Calame et 29 autres patients qui n'avaient pas pu être diagnostiqués jusqu'à présent. Pour établir le lien entre le gène et la maladie rare des patients, le Dr Calame a collaboré avec des spécialistes de l'École de médecine de Baylor, de l'Université nationale de Singapour et d'autres institutions mondiales.
Dans leur enquête, le Dr Calame et son équipe ont analysé le génome du patient pour identifier les mutations génétiques qui pourraient expliquer le phénotype clinique. Cela les a conduits au gène FLVCR1 et à un mystère clinique à résoudre.
Le gène FLVCR1, situé sur le chromosome 1, joue un rôle crucial dans la production d'érythrocytes et le transport de deux molécules importantes (choline et éthanolamine) à l'intérieur des cellules. Diverses études ont montré que la choline est essentielle au développement du système nerveux, et sa carence peut entraîner une anémie, une maladie du foie et une déficience immunitaire.
Des preuves indiquent que la perte de fonction de l'homologue de FLVCR1 dans des modèles murins est létale au début du développement. Cependant, les malformations observées chez les embryons de souris diffèrent considérablement de celles présentées par le patient du Dr Calame. "Les embryons de souris présentent des malformations osseuses dans la tête et les extrémités et une production défectueuse de globules rouges, rappelant l'anémie de Diamond-Blackfan chez les humains, mais cela était différent de ce que nous avons observé chez notre patient," a expliqué Calame.
D'autres études ont lié des mutations dans FLVCR1 au développement précoce d'ataxies (déficiences dans le contrôle musculaire), une condition non présentée par le patient de Calame. "Nous étions intrigués. D'une part, nous avions un patient avec une mutation rare dans FLVCR1 et de graves troubles du développement, de l'épilepsie et une insensibilité totale à la douleur, mais d'autre part, il y avait des patients avec des mutations rares dans le même gène présentant un ensemble différent de problèmes," a expliqué le Dr Calame.
Pour résoudre le mystère de l'hétérogénéité des symptômes liés aux mutations de FLVCR1, l'équipe a recherché d'autres patients dans des situations similaires au sein de grandes bases de données génomiques. Ils ont analysé les données des bases de données du Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics et du Baylor Genetics Clinical Diagnostic Laboratory, entre autres, ce qui leur a permis d'identifier 29 nouveaux patients avec 22 variantes rares différentes dans FLVCR1.
Les caractéristiques et la symptomatologie de ces patients étaient assez hétérogènes : troubles graves du développement, microcéphalie, malformations cérébrales, épilepsie et mort prématurée, entre autres. Cependant, tous les patients gravement affectés partageaient des traits tels que l'anémie ou des malformations osseuses.
Dans une deuxième phase de l'étude, l'équipe du Dr Calame a analysé les mécanismes moléculaires liés à FLVCR1 dans des modèles cellulaires avec des mutations dans ce gène. Ils ont collaboré avec le laboratoire du Dr Lon Nam Nguyen à l'Université nationale de Singapour.
Ensemble, les équipes de recherche ont étudié les effets cellulaires des mutations trouvées chez les 30 patients participants à l'étude. L'analyse a révélé que les variantes génétiques dans FLVCR1 réduisent le transport de la choline et de l'éthanolamine jusqu'à 50 % à l'intérieur des cellules. Cela suggère que le déficit dans le transport de ces deux molécules pourrait être lié à des échecs dans le développement neurologique et à l'anémie.
Ce travail améliore la compréhension des fonctions de FLVCR1 et de ses effets sur le transport de la choline et de l'éthanolamine à l'intérieur des cellules, ainsi que son impact direct sur 30 personnes atteintes d'une maladie rare qui n'avaient pas reçu de diagnostic génétique auparavant.
Le Dr Calame a expliqué : "Les 30 individus gravement affectés mentionnés ici avaient subi un séquençage clinique ou de recherche de l'exome ou du génome, qui a identifié les variantes FLVCR1 rapportées, bien que dans chaque cas, ces variantes aient été considérées auparavant comme non contributives ou d'importance incertaine compte tenu de l'apparente discordance des caractéristiques entre les patients."
Il a ajouté : "Ces fausses hypothèses illustrent l'importance d'incorporer des données d'organismes modèles dans l'analyse génomique personnalisée pour les maladies rares et la nécessité d'anticiper à la fois des caractéristiques plus graves et plus légères des patients associées à chaque gène de la maladie pour maximiser le rendement des tests génétiques diagnostiques."
L'équipe de recherche a également souligné le potentiel thérapeutique des suppléments de choline et d'éthanolamine chez les patients présentant des variantes génétiques dans FLVCR1. De futures études pourraient confirmer si l'administration de ces molécules pourrait être bénéfique pour atténuer ou inverser les symptômes chez ces patients.