Las ratonas presentan un declive cognitivo más pronunciado cuando solo uno de sus dos cromosomas X está activo: el que heredaron de su madre. Este hallazgo fue publicado el 22 de enero en la revista Nature. Edith Heard, profesora en el Collège de France y especialista en epigenética e inactivación del cromosoma X, calificó los resultados de "emocionantes".
Las hembras de casi todos los mamíferos poseen dos cromosomas X en sus células: uno heredado de su madre y otro de su padre. Los machos, por su parte, tienen un solo cromosoma X, siempre heredado de su madre, y un cromosoma Y, heredado de su padre. Si ambos cromosomas X estuvieran activos en las hembras, estas no serían viables. A lo largo de la evolución, se ha establecido un proceso para inactivar uno de los dos ejemplares de la pareja en cada célula de las hembras, un fenómeno que ocurre muy temprano en el desarrollo del embrión y que está relacionado con la adición de pequeñas marcas químicas al ADN.
La mayoría de las veces, este proceso es aleatorio. Como resultado, en la mitad de las células del organismo de las hembras, se inactiva el X de origen materno; y en la otra mitad, se inactiva el X de origen paterno. Sin embargo, a veces existe un "sesgo en la inactivación del X". Esto fue demostrado en 2006 por un estudio estadounidense que abarcó las células sanguíneas de más de 1,000 mujeres. En la mayoría de ellas, la inactivación del X era efectivamente aleatoria. Pero en una minoría, era muy asimétrica: en el 95% de las células, se inactivaba el X paterno y en el 5% de las células, se inactivaba el X materno, o viceversa. Entre estos dos extremos, se representaban todos los intermedios.
Otra observación sorprendente se refiere a las mujeres portadoras de una enfermedad genética rara, el síndrome de Turner, caracterizado por la presencia de un solo cromosoma X. "Dependiendo de si estas mujeres heredan el X materno o el X paterno, presentan diferencias cognitivas", señala Claire Rougeulle, directora del centro de investigación del Instituto Curie en París.
En el estudio del 22 de enero, investigadores de la Universidad de California en San Francisco crearon ratonas en las que solo un cromosoma X estaba activo en todas las células: siempre el X materno. Para ello, "inactivaron, en el cromosoma X materno, un gen, XIST, que desencadena la inactivación del X", explica Claire Rougeulle. Luego compararon el desarrollo de estas ratonas con el de sus congéneres "normales", donde el proceso de inactivación del X es aleatorio.
Como resultado, las ratonas cuyo X materno es el único activo presentaron una memoria y capacidades de aprendizaje más bajas a medida que envejecían. En su hipocampo, una estructura cerebral crucial para el aprendizaje y la memoria, el cromosoma X materno, cuando era el único activo, aceleró el envejecimiento biológico de las neuronas.
Sin embargo, ninguna de las otras funciones corporales se vio afectada. En las ratonas que presentaban este sesgo de inactivación a favor del único X materno, la función cardíaca, la densidad ósea, el metabolismo energético, la glucemia, así como la masa y el porcentaje de grasa corporal, eran perfectamente idénticos a los parámetros de las ratonas normales de la misma edad.
¿Cómo explicar la diferencia cognitiva? "El X es un cromosoma casi como los demás", subraya Claire Rougeulle. "Lleva numerosos genes importantes para funciones celulares básicas, pero también para funciones inmunitarias y cognitivas."
"Sorprendentemente, los autores destacan el papel de ciertos genes de la inmunidad", señala Eric Gilson, Gran Premio Inserm 2019 y especialista en envejecimiento en la Universidad Côte d'Azur (Niza). En las neuronas de las ratonas, de hecho, identificaron nueve genes que estaban completamente silenciados en los cromosomas X maternos, pero no en los cromosomas X paternos. Entre ellos, tres eran importantes para las funciones inmunitarias. Luego utilizaron la tecnología de edición genética Crispr para "reactivar" estos tres genes apagados en los cromosomas X maternos de las hembras que presentaban este sesgo de inactivación. Como resultado, estas recuperaron parte de sus funciones cognitivas. "Una mejora bastante poderosa para animales adultos", elogia Claire Rougeulle.
"El punto de interés es que sea el X materno el que tenga esta influencia en el comportamiento cognitivo", indica Edith Heard. Sin embargo, el X materno está siempre activo en todos los machos. Por lo tanto, los efectos del X materno deben estar presentes de manera constante y aguda en los machos, mientras que en las hembras son necesariamente variables debido al sesgo de inactivación del X." Para esta bióloga, habría sido interesante que los autores también realizaran pruebas cognitivas en los ratones machos. Y seguir, además, las variaciones de actividad de estos nueve genes a lo largo del envejecimiento.
¿Cuál podría haber sido, para los ancestros de los mamíferos, la ventaja evolutiva de la extinción de estos nueve genes en el cromosoma materno? Este proceso podría ser "muy beneficioso para el desarrollo temprano del cerebro", avanza con cautela Dena Dubal, quien coordinó el estudio. Pero a costa de un "compromiso más adelante en la vida", en materia de envejecimiento cognitivo.
En cualquier caso, estos resultados sugieren que "el origen parental de un cromosoma X puede tener un impacto importante en la salud del cerebro", indica Samira Abdulai-Saiku, la investigadora postdoctoral que realizó este trabajo. "Esto plantea la pregunta de si las mujeres que activan más el cromosoma X de su madre, por pura casualidad, pueden presentar más trastornos cognitivos con la edad", añade Dena Dubal.