La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética que amenaza la vida y afecta múltiples sistemas orgánicos, siendo la disfunción pancreática una complicación crítica. Un estudio reciente publicado en eGastroenterology presenta conejos jóvenes con FQ como un modelo novedoso para estudiar la patología endócrina pancreática relacionada con la FQ, ofreciendo perspectivas sobre la diabetes relacionada con la FQ (CFRD), que afecta hasta el 50% de los adultos con FQ.
La FQ es causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), lo que resulta en un transporte anormal de cloruro y sodio a través de las células epiteliales. Si bien tratamientos como Trikafta® han mejorado los resultados pulmonares, las complicaciones pancreáticas persisten. El estudio, dirigido por el Dr. Jie Xu de la Universidad de Michigan Medical School, investiga las lesiones pancreáticas y las anomalías en el metabolismo de la glucosa en conejos con FQ.
El modelo de conejo con FQ fue desarrollado utilizando la tecnología de edición genética CRISPR/Cas9. Los conejos con FQ exhibieron cambios pancreáticos característicos, incluidos fibrosis, degeneración vacuolar y metaplasia de células epiteliales que secretan moco. El tamaño de los islotes pancreáticos productores de insulina en estos animales era significativamente más pequeño que en los controles de tipo salvaje, lo que correlacionaba con niveles de insulina circulantes más bajos y un metabolismo de la glucosa comprometido.
El Dr. Xu declaró: "Nuestros hallazgos sugieren que los conejos con FQ replican aspectos clave de la enfermedad pancreática asociada a la FQ," posicionándolos como un modelo valioso para la investigación traslacional sobre el CFRD.
Un resultado significativo del estudio fue la identificación de una etapa de tolerancia a la glucosa indeterminada (INDET) en jóvenes conejos con FQ, un precursor del CFRD observado en pacientes humanos. Esta etapa se caracterizó por una eliminación retrasada de glucosa y una secreción de insulina reducida. Curiosamente, las conejas con FQ eran más propensas a fenotipos similares a INDET, reflejando las diferencias basadas en el sexo observadas en la prevalencia del CFRD en humanos.
Las implicaciones de este trabajo van más allá de la investigación básica. Los conejos con FQ proporcionan una alternativa a los modelos de animales grandes existentes, como cerdos y hurones, que son costosos y/o requieren cuidados especializados. En contraste, los conejos son rentables, más fáciles de manejar y se utilizan ampliamente en entornos de laboratorio, lo que los hace accesibles a un rango más amplio de investigadores.
El Dr. Xu explicó: "A medida que la comunidad de FQ cambia su enfoque hacia las complicaciones relacionadas con la edad y el metabolismo, nuestro modelo de conejo se vuelve cada vez más relevante." Comprender y mitigar el CFRD será crítico para mejorar la calidad de vida de los pacientes.
El estudio también destaca la importancia más amplia de la patología pancreática relacionada con la FQ. Si bien la disfunción exocrina está bien documentada, la disfunción endócrina, manifestada como CFRD, presenta desafíos únicos. El CFRD combina características de diabetes tipo 1 y tipo 2, con deficiencia de insulina y resistencia contribuyendo a su progresión. Los tratamientos actuales se centran principalmente en el manejo de los síntomas, lo que subraya la urgente necesidad de estrategias terapéuticas innovadoras.
Al establecer a los conejos como un modelo viable para la investigación sobre el CFRD, los autores buscan facilitar el desarrollo de intervenciones específicas. Las terapias en fase temprana, como aquellas que abordan la fase INDET, podrían retrasar o prevenir significativamente la aparición de diabetes en pacientes con FQ. Además, este modelo permite evaluar tratamientos emergentes, incluidos aquellos diseñados para modular la inflamación pancreática, la fibrosis y la producción de insulina.
La financiación del estudio por parte de los National Institutes of Health (subvención DK134361) subraya su importancia para abordar las brechas críticas en la investigación sobre la FQ. Las direcciones futuras incluyen explorar la progresión a largo plazo de la enfermedad pancreática en conejos con FQ y evaluar el impacto de los moduladores CFTR como Trikafta® en los resultados endócrinos.
En conclusión, este trabajo representa un avance significativo en la investigación sobre la FQ. Al aprovechar las ventajas únicas del modelo de conejo con FQ, los científicos pueden comprender mejor la compleja interacción entre la disfunción del CFTR y la enfermedad pancreática. Este conocimiento promete mejorar los resultados para miles de pacientes que viven con FQ y sus complicaciones.