Forscher der Harvard-Universität haben ein bahnbrechendes Werkzeug namens Helicase-Assisted Continuous Editing (HACE) vorgestellt, das die therapeutische Entdeckung und die genomische Forschung revolutionieren könnte. Diese Innovation ermöglicht schnelle Mutationen in spezifischen Genen, während die Integrität des restlichen Genoms gewahrt bleibt, was angesichts der Komplexität der menschlichen DNA, die aus etwa 3 Milliarden Basenpaaren besteht, eine bedeutende Fortschritt darstellt.
HACE ermöglicht eine präzise Zielsetzung innerhalb des Genoms, wie die Hauptforscherin Xi Dawn Chen, eine Studentin der synthetischen Biologie, erklärt. "Werkzeuge wie dieses verbessern erheblich unsere Fähigkeit, mit Evolution direkt in menschlichen Zellen zu arbeiten," sagte Chen. Diese Methode eröffnet neue Wege zur Schaffung von Enzymen und Therapien, die zuvor schwierig zu entwickeln waren.
Im Gegensatz zu herkömmlichen Mutagenese-Techniken, die mehrere Gene verändern oder zusätzliche Kopien einfügen, fungiert HACE wie eine präzise Adresse für spezifische genomische Standorte. Der Prozess umfasst die Kombination einer Helikase, einem Enzym, das DNA abwickelt, mit einem Genbearbeitungsenzym, wobei die CRISPR-Cas9-Technologie verwendet wird, um den Komplex zum gewünschten Gen zu führen. Die Helikase wickelt die DNA ab und führt an der Zielstelle Mutationen ein.
Zur Demonstration seines Potenzials identifizierten die Forscher Mutationen, die mit Medikamentenresistenz im MEK1-Gen verbunden sind, einem häufigen Grund für das Scheitern von Krebsbehandlungen. HACE erleichterte das Sequenzieren der mutierten MEK1-Gene und enthüllte einzigartige Mutationen, die mit der Resistenz gegen Medikamente wie Trametinib und Selumetinib assoziiert sind.
Darüber hinaus untersuchte das Team Mutationen im SF3B1-Gen, das eine entscheidende Rolle beim RNA-Spleißen spielt. HACE klärte, welche Mutationen zu Spleißfehlern beitragen, einem häufigen Problem bei Blutkrebs. Die Zusammenarbeit mit anderen Laboren ermöglichte es ihnen zu untersuchen, wie Veränderungen in regulatorischen DNA-Regionen die Proteinproduktion in Immunzellen beeinflussen, die wichtige Ziele für Krebstherapien sind.
Laut Bradley Bernstein reicht das Potenzial von HACE über die aktuellen Anwendungen hinaus. Er stellte fest, dass das Werkzeug umfassende Änderungen an regulatorischen Genabschnitten ermöglichen könnte, insbesondere wenn es mit Deep Learning zur Analyse kombiniert wird. Dies könnte zu innovativen therapeutischen Optionen führen, indem diese Sequenzen präzise bearbeitet werden, um die Genaktivität zu verbessern und die Auswirkungen von Krankheiten zu verringern.
Diese Forschung erhielt finanzielle Unterstützung von den National Institutes of Health, dem Broad Institute und dem Harvard Stem Cell Institute.