Forscher der Durham University (USA), der Jagiellonen-Universität (Polen) und des John Innes Centre (Vereinigtes Königreich) haben bedeutende Fortschritte im Verständnis der DNA-Gyrase erzielt, einem entscheidenden bakteriellen Enzym und wichtigen Ziel für Antibiotika, was neue Wege für die Entwicklung von Antibiotika eröffnet.
Dieses Enzym, das in Bakterien vorkommt, jedoch im Menschen fehlt, spielt eine entscheidende Rolle bei der Supercoiling von DNA, einem Prozess, der für das Überleben von Bakterien unerlässlich ist. Durch den Einsatz von hochauflösender Kryoelektronenmikroskopie enthüllte das Team beispiellose Details über die Wirkung der Gyrase auf DNA, was potenziell neue Therapien gegen resistente Bakterien eröffnet.
Die DNA-Gyrase funktioniert wie eine kleine molekulare Maschine, die die bakterielle DNA sorgfältig verdreht und stabilisiert. Diese Verdrehung, bekannt als Supercoiling, ähnelt dem Wickeln eines Gummibands: Wenn es sich verdreht, wickelt es sich enger. Im Gegensatz zu einem Gummiband, das sich beim Loslassen wieder entwirren würde, stabilisiert die Gyrase die verdrehte Form der DNA und macht sie für Bakterien funktional.
Das Enzym wickelt die DNA in einer Acht-Form, bricht dann präzise und überkreuzt die Stränge, um sie anschließend wieder zu versiegeln. Dieser empfindliche Prozess ist entscheidend; wenn die DNA gebrochen bleibt, wäre dies tödlich für die Bakterien. Antibiotika wie Fluorchinolone nutzen diese Verwundbarkeit aus, indem sie die Wiederherstellung der DNA verhindern, was zum Absterben der Bakterienzelle führt. Die Resistenz gegen diese Antibiotika nimmt jedoch zu, was die Dringlichkeit unterstreicht, das Funktionieren der Gyrase besser zu verstehen.
Durch den Einsatz modernster Kryoelektronenmikroskopie konnte das Team einen Schnappschuss der Gyrase in Aktion festhalten und zeigen, wie sie die DNA durch verlängerte Proteinarme umwickelt, um die Acht-Form zu bilden. Diese Entdeckung aktualisiert die herkömmliche Sichtweise des Mechanismus der Gyrase, die seit Jahrzehnten untersucht wird. Die Bilder zeigen das Enzym als ein hochkoordiniertes Mehrteilsystem, bei dem jedes Teil sich in einer präzisen Reihenfolge bewegt, um das Supercoiling der DNA zu erreichen.
In Anbetracht der Ergebnisse der in den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlichten Studie bemerkte der Mitautor Professor Jonathan Heddle von der Durham University: 'Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass die genaue Position und Reihenfolge der komplexen beweglichen Teile des Enzyms während des Supercoiling-Prozesses nicht genau so waren, wie wir zuvor dachten, was möglicherweise die Art und Weise beeinflussen könnte, wie wir neue Inhibitoren entwerfen.'
Diese Entdeckung verbessert nicht nur unser Verständnis der bakteriellen Biologie, sondern verspricht auch neue Antibiotika, die darauf ausgelegt sind, die Gyrase spezifischer zu blockieren und bestehende Resistenzmechanismen zu umgehen. Mit dieser hochauflösenden Struktur als Leitfaden beabsichtigen die Forscher, weitere Schnappschüsse des Enzyms in verschiedenen Phasen aufzunehmen und einen molekularen Film darüber zu erstellen, wie die Gyrase funktioniert. Dieser detaillierte Ansatz könnte zur Entwicklung von Antibiotika der nächsten Generation beitragen, die präziser und effektiver gegen bakterielle Infektionen sind.