Eine aktuelle Studie hat TMEM65, ein inneres mitochondriales Membranprotein, als einen Schlüsselregulator der mitochondrialen Calcium-Homöostase identifiziert, einem entscheidenden Mechanismus für die metabolische Gesundheit von Geweben wie Herz und Gehirn. Die Forschung zeigt, dass TMEM65 die Aktivität von NCLX, dem mitochondrialen Natrium-Calcium-Austauscher, verstärkt, der für die Verhinderung von Calciumüberlastung in erregbaren Geweben von entscheidender Bedeutung ist.
Forscher nutzten proximitätsabhängige Biotinylierung und Proteomik, um TMEM65 als Bindungspartner von NCLX zu identifizieren. Experimente bestätigten, dass TMEM65 die NCLX-vermittelte Calciumextrusion aktiv fördert, was seine funktionelle Bedeutung in der Calciumentwicklung unterstreicht. Loss-of-Function-Studien validierten weiterhin die wesentliche Rolle von TMEM65 beim NCLX-abhängigen Calcium-Efflux, da das Silencing der TMEM65-Expression zu erhöhten mitochondrialen Calciumspiegeln und anschließender zellulärer Dysfunktion führte.
Studien an Mäusen zeigten, dass der Tmem65-Knockdown zu einer mitochondrialen Calciumüberlastung in Herz- und Skelettmuskelzellen führte, was zu einer beeinträchtigten Herzkontraktilität und neuromuskulären Leistung führte. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von TMEM65 für die Aufrechterhaltung des mitochondrialen Calciumgleichgewichts und legen nahe, dass die gezielte Beeinflussung der TMEM65-Funktion dieses Gleichgewicht wiederherstellen und möglicherweise Gewebeschäden bei Erkrankungen, die durch eine mitochondriale Calciumfehlregulation gekennzeichnet sind, mildern könnte. Diese Entdeckung könnte Auswirkungen auf die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, ischämischen Verletzungen und metabolischen Syndromen haben. Die Erhöhung der TMEM65-Expression oder -Funktion könnte vor Calcium-induzierter mitochondrialer Toxizität schützen.