Axitinib induziert Seneszenz in Endothelzellen über ROS und ATM; Stanford identifiziert wichtige krebsassoziierte genetische Varianten; Mikrosatellitenmutationen als molekulare Krebsuhren

Axitinib, ein Medikament, induziert Seneszenz (Zellalterung) in Endothelzellen (Zellen, die Blutgefäße auskleiden) durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) Kinase. Eine kurze Exposition gegenüber Axitinib löst Seneszenz in humanen Nabelschnurvenen-Endothelzellen (HUVECs) mit erhöhter SA-β-gal-Expression aus, einem Marker für zelluläre Seneszenz. Der Prozentsatz der blauen, SA-β-gal-positiven Zellen nahm im Laufe der Zeit progressiv zu. Dieser Prozess beinhaltet ROS-Akkumulation und ATM-Phosphorylierung, aber keine DNA-Schäden. N-Acetyl-Cystein (NAC), ein Antioxidans, und KU-55933, ein ATM-Kinase-Inhibitor, verhindern die durch Axitinib induzierte Seneszenz. Forscher der Stanford University identifizierten fast 400 Einzelnukleotidvarianten (SNVs) in vererbter DNA, die für die Krebsentstehung und -progression entscheidend sind. Diese Varianten beeinflussen die DNA-Schadensreparatur, die zelluläre Energetik und die Zellinteraktionen. Die Forschung verwendete massiv parallele Reporter-Assays, um die Auswirkungen zahlreicher genetischer Varianten gleichzeitig zu analysieren. Die Ergebnisse könnten neue genetische Screening-Tools zur Krebsrisikobewertung informieren. Eine Studie in Nature Genetics zeigt, dass Mutationen in Guanin-Homopolymer-Mikrosatelliten als genaue molekulare Uhren bei Krebs dienen. Diese Mutationen, die während der DNA-Synthese aufgrund des Verrutschens der DNA-Polymerase entstehen, zeigen die Anzahl der Zellteilungen während der Krebsentwicklung und -progression. Diese Methode liefert einen direkten und präzisen Indikator für Replikationsereignisse, der robust gegenüber verwirrenden Mutationsprozessen ist. Krebs-Phylogenetische Bäume beschreiben die evolutionäre Beziehung zwischen Primärtumoren und metastatischen Stellen.