Forscher am Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI) der Universität Kanazawa haben entdeckt, wie ein Protein namens Lamin A bei der Reparatur der schützenden Barriere um die DNA einer Zelle hilft. Diese Forschung hat bedeutende Auswirkungen auf die Behandlung des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms, einer seltenen Erkrankung, die zu vorzeitigem Altern führt.
Die Kernhülle (NE) dient als entscheidende Barriere, die das genetische Material der Zelle schützt, unterstützt durch die nukleäre Lamina (NL), ein faseriges Netzwerk von Proteinen, zu dem Lamin A (LA) und Lamin C (LC) gehören. Bei mechanischem Stress oder genetischen Mutationen können Risse in der NE entstehen, die das genetische Material Schäden aussetzen. Während Lamin C schnell an diesen Rissstellen ankommt, um die Reparatur zu erleichtern, zeigt Lamin A eine langsamere und weniger effektive Lokalisierung.
Diese verzögerte Reaktion ist besonders problematisch bei Erkrankungen wie dem Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS). Eine Mutation im LMNA-Gen produziert Progerin, eine defekte Form von Lamin A, die dauerhaft mit der NE verbunden bleibt und die Reparaturmechanismen stört. Die reduzierte Mobilität von Progerin verringert den verfügbaren Pool von Lamin A für die Reparatur, was die Zellschäden verschärft und die Symptome des vorzeitigen Alterns bei betroffenen Personen beschleunigt.
Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Takeshi Shimi wollte herausfinden, warum Lamin A langsamer zu den Rissstellen der NE lokalisiert als Lamin C. Sie konzentrierten sich darauf, wie die einzigartige Schwanzregion von Lamin A und posttranslationale Modifikationen, wie Farnesylierung, seine Lokalisierung und Funktion beeinflussen.
Wichtige Ergebnisse sind die Identifizierung spezifischer Sequenzen in der Schwanzregion von Lamin A, die als 'Lamin A-spezifische Sequenzen' (LACS1 und LACS2) bezeichnet werden und die schnelle Lokalisierung an Rissstellen hemmen. Darüber hinaus führt die defekte Struktur von Progerin zu einer permanenten Bindung an die NE, wodurch der nukleoplasmatische Pool von Lamin A, der für eine effiziente NE-Reparatur erforderlich ist, verringert wird. Diese verzögerte Reaktion trägt zur nukleären Instabilität und zum zellulären Altern bei.
Die Studie untersuchte auch das therapeutische Potenzial. Ein Farnesyltransferase-Inhibitor (FTI), Lonafarnib (Zokinvy), verbesserte die Mobilität von Progerin und Lamin A, erhöhte deren nukleoplasmatische Verfügbarkeit und verbesserte signifikant die NE-Reparatur in gesunden und HGPS-Modellen. Dieses Medikament ist in den USA, Europa und Japan zur Behandlung von HGPS-Patienten zugelassen.
Die Autoren erklärten: 'Diese Studie schließt eine kritische Lücke in unserem Verständnis der Rolle von Lamin A bei der nukleären Reparatur. Sie bietet umsetzbare Erkenntnisse für die Entwicklung von Therapien, die auf Bedingungen abzielen, bei denen nukleare Instabilität ein Merkmal ist, wie HGPS.'