Ein internationales Team von Forschern hat die genetischen Varianten identifiziert, die für einen zuvor nicht diagnostizierten Zustand verantwortlich sind, der hauptsächlich das Nervensystem betrifft. Die Studie, die auf Daten eines nicht diagnostizierten Patienten basiert, der einen der Forscher aufsuchte, hat dazu beigetragen, andere Patienten mit Mutationen im gleichen Gen und potenziellen therapeutischen Zielen für diese seltene genetische Erkrankung zu identifizieren.
Dr. Daniel Calame, Forscher am Department of Pediatrics der Baylor College of Medicine und Hauptautor der Studie, erklärte: "Die Geschichte unserer Entdeckungen begann mit einem Patienten, den ich in der Klinik sah und der eine seltene Kombination von Problemen aufwies." Der Patient zeigte schwere Entwicklungsprobleme, Epilepsie und eine vollständige Schmerzunempfindlichkeit, was untypisch war. Die Krankheit war trotz zahlreicher Tests, die von Genetikern und Neurologen durchgeführt wurden, nicht diagnostiziert worden.
Die Diagnose einer seltenen Krankheit, insbesondere bei genetischen Störungen, die das Nervensystem betreffen, kann eine erhebliche Herausforderung sowohl für Patienten als auch für Gesundheitsfachkräfte darstellen, da die Symptome sehr heterogen sind. Während einige Fälle durch genetische Studien diagnostiziert werden, sind viele Mutationen so selten, dass sie unbemerkt bleiben und die Diagnose erheblich verzögern.
Die Arbeit, die in der Zeitschrift Genetics in Medicine veröffentlicht wurde, erreichte eine genetische Diagnose sowohl für den Patienten von Dr. Calame als auch für 29 andere Patienten, die bisher nicht diagnostiziert werden konnten. Um die Verbindung zwischen dem Gen und der seltenen Krankheit der Patienten herzustellen, arbeitete Dr. Calame mit Spezialisten von der Baylor College of Medicine, der National University of Singapore und anderen globalen Einrichtungen zusammen.
In ihrer Untersuchung analysierten Dr. Calame und sein Team das Genom des Patienten, um genetische Mutationen zu identifizieren, die sein klinisches Phänotyp erklären könnten. Dies führte sie zu dem Gen FLVCR1 und einem klinischen Rätsel, das es zu lösen galt.
Das FLVCR1-Gen, das sich auf Chromosom 1 befindet, spielt eine entscheidende Rolle bei der Produktion von Erythrozyten und dem Transport von zwei wichtigen Molekülen (Cholin und Ethanolamin) innerhalb der Zellen. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Cholin für die Entwicklung des Nervensystems unerlässlich ist und ein Mangel daran zu Anämie, Lebererkrankungen und Immundefiziten führen kann.
Es gibt Hinweise darauf, dass der Funktionsverlust des FLVCR1-Homologs in Mausmodellen in den frühen Entwicklungsstadien letal ist. Die bei Mausembryonen beobachteten Missbildungen unterscheiden sich jedoch erheblich von denen, die der Patient von Dr. Calame aufwies. "Mausembryonen zeigen Knochendeformationen im Kopf und an den Extremitäten sowie eine fehlerhafte Produktion roter Blutkörperchen, was an die Diamond-Blackfan-Anämie bei Menschen erinnert, aber dies war unterschiedlich von dem, was wir bei unserem Patienten beobachteten," erklärte Calame.
Andere Studien verbanden Mutationen in FLVCR1 mit der frühen Entwicklung von Ataxien (Muskelschwächen), eine Bedingung, die der Patient von Calame ebenfalls nicht aufwies. "Wir waren fasziniert. Einerseits hatten wir einen Patienten mit einer seltenen Mutation in FLVCR1 und schweren Entwicklungsstörungen, Epilepsie und totaler Schmerzunempfindlichkeit, aber andererseits gab es Patienten mit seltenen Mutationen im selben Gen, die ein anderes Problemset aufwiesen," erklärte Dr. Calame.
Um das Rätsel der Heterogenität der Symptome im Zusammenhang mit FLVCR1-Mutationen zu lösen, suchte das Team nach anderen Patienten in ähnlichen Situationen innerhalb großer genomischer Datenbanken. Sie analysierten die Daten des Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics und des Baylor Genetics Clinical Diagnostic Laboratory, unter anderem, was ihnen ermöglichte, 29 neue Patienten mit 22 verschiedenen seltenen Varianten in FLVCR1 zu identifizieren.
Die Merkmale und Symptome dieser Patienten waren recht heterogen: schwere Entwicklungsstörungen, Mikrozephalie, Hirnmissbildungen, Epilepsie und frühe Sterblichkeit, unter anderem. Alle schwer betroffenen Patienten teilten jedoch Merkmale wie Anämie oder Knochendeformationen.
In einer zweiten Phase der Studie analysierte das Team von Dr. Calame die molekularen Mechanismen, die mit FLVCR1 in Zellmodellen mit Mutationen in diesem Gen verbunden sind. Sie arbeiteten mit dem Labor von Dr. Lon Nam Nguyen an der National University of Singapore zusammen.
Gemeinsam untersuchten die Forschungsteams die zellulären Auswirkungen der bei den 30 teilnehmenden Patienten gefundenen Mutationen. Die Analyse ergab, dass genetische Varianten in FLVCR1 den Transport von Cholin und Ethanolamin in den Zellen um bis zu 50 % reduzieren. Dies deutet darauf hin, dass der Mangel am Transport dieser beiden Moleküle mit Entwicklungsstörungen im Nervensystem und Anämie in Verbindung stehen könnte.
Diese Arbeit trägt zum besseren Verständnis der Funktionen von FLVCR1 und seiner Auswirkungen auf den Transport von Cholin und Ethanolamin in den Zellen sowie zu seinem direkten Einfluss auf 30 Personen mit einer seltenen Krankheit bei, die zuvor keinen genetischen Diagnoseschutz erhalten hatten.
Dr. Calame erklärte: "Die 30 hier erwähnten schwer betroffenen Individuen hatten eine klinische oder Forschungssequenzierung des Exoms oder Genoms durchlaufen, die die berichteten FLVCR1-Varianten identifizierte, obwohl in jedem Fall diese Varianten zuvor als nicht beitragend oder von ungewisser Bedeutung angesehen wurden, angesichts der offensichtlichen Diskrepanz der Merkmale zwischen den Patienten."
Er fügte hinzu: "Diese falschen Annahmen veranschaulichen die Bedeutung der Einbeziehung von Daten aus Modellorganismen in die personalisierte genomische Analyse seltener Krankheiten und die Notwendigkeit, sowohl schwerwiegendere als auch mildere Patientenmerkmale zu antizipieren, die mit jedem Krankheitsgen verbunden sind, um die Ausbeute diagnostischer genetischer Tests zu maximieren."
Das Forschungsteam hob auch das therapeutische Potenzial von Cholin- und Ethanolaminpräparaten bei Patienten mit genetischen Varianten in FLVCR1 hervor. Zukünftige Studien könnten bestätigen, ob die Verabreichung dieser Moleküle bei der Linderung oder Umkehrung der Symptome bei diesen Patienten von Vorteil sein könnte.