Des chercheurs de l'Université de Durham (États-Unis), de l'Université Jagellon (Pologne) et du Centre John Innes (Royaume-Uni) ont réalisé des progrès significatifs dans la compréhension de la gyrase de l'ADN, une enzyme bactérienne essentielle et une cible clé pour les antibiotiques, ouvrant la voie à de nouveaux développements antibiotiques.
Cette enzyme, présente dans les bactéries mais absente chez les humains, joue un rôle crucial dans le surenroulement de l'ADN, un processus essentiel à la survie bactérienne. En utilisant la microscopie cryoélectronique à haute résolution, l'équipe a révélé des détails sans précédent sur l'action de la gyrase sur l'ADN, ouvrant potentiellement des portes à de nouvelles thérapies contre les bactéries résistantes.
La gyrase de l'ADN fonctionne comme une petite machine moléculaire qui tord et stabilise soigneusement l'ADN bactérien. Ce torsion, connu sous le nom de surenroulement, ressemble à l'enroulement d'un élastique : à mesure qu'il se tord, il s'enroule davantage. Contrairement à un élastique qui se déroulerait s'il était relâché, la gyrase stabilise la forme tordue de l'ADN, la rendant fonctionnelle pour les bactéries.
L'enzyme enveloppe l'ADN dans une boucle en forme de huit, puis casse avec précision et passe les brins les uns sur les autres, les scellant à nouveau après. Ce processus délicat est critique ; si l'ADN reste cassé, cela serait létal pour les bactéries. Des antibiotiques comme les fluoroquinolones exploitent cette vulnérabilité en empêchant le resealing de l'ADN, entraînant la mort cellulaire bactérienne. Cependant, la résistance à ces antibiotiques augmente, soulignant l'urgence de mieux comprendre le fonctionnement de la gyrase.
En utilisant la microscopie cryoélectronique de pointe, l'équipe a capturé un instantané de la gyrase en action, révélant comment elle enveloppe l'ADN à travers des bras protéiques étendus pour former la forme de huit. Cette découverte met à jour la vision conventionnelle du mécanisme de la gyrase, qui a été étudié pendant des décennies. Les images montrent l'enzyme comme un système multi-parties hautement coordonné, où chaque pièce se déplace dans une séquence précise pour réaliser le surenroulement de l'ADN.
En réfléchissant aux résultats de l'étude publiée dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), le coauteur, le professeur Jonathan Heddle de l'Université de Durham, a déclaré : 'Les résultats ont suggéré que la position exacte et l'ordre des parties mobiles complexes de l'enzyme pendant le processus de surenroulement n'étaient pas exactement comme nous le pensions auparavant, ce qui pourrait influencer la manière dont nous concevons de nouveaux inhibiteurs.'
Cette découverte améliore non seulement notre compréhension de la biologie bactérienne, mais promet également de nouveaux antibiotiques conçus pour bloquer la gyrase de manière plus spécifique, contournant les mécanismes de résistance existants. Avec cette structure à haute résolution comme guide, les chercheurs visent à capturer des instantanés supplémentaires de l'enzyme à différentes étapes, construisant un film moléculaire de son fonctionnement. Cette approche détaillée pourrait aider au développement d'antibiotiques de prochaine génération plus précis et efficaces contre les infections bactériennes.