Des chercheurs de l'Institut de science de la vie à l'échelle nanométrique (WPI-NanoLSI) de l'Université de Kanazawa ont découvert comment une protéine appelée laminine A aide à réparer la barrière protectrice autour de l'ADN d'une cellule. Cette recherche a des implications significatives pour le traitement du syndrome de Hutchinson-Gilford, une condition rare qui entraîne un vieillissement prématuré.
L'enveloppe nucléaire (NE) sert de barrière cruciale protégeant le matériel génétique de la cellule, soutenue par la lamina nucléaire (NL), un réseau fibreux de protéines comprenant la laminine A (LA) et la laminine C (LC). Lorsque des stress mécaniques ou des mutations génétiques se produisent, des ruptures dans la NE peuvent exposer le matériel génétique à des dommages. Alors que la laminine C s'accumule rapidement à ces sites de rupture pour faciliter la réparation, la laminine A montre une localisation plus lente et moins efficace.
Cette réponse retardée pose des problèmes particuliers dans des conditions comme le syndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS). Une mutation dans le gène LMNA produit de la progerine, une forme défectueuse de la laminine A qui reste associée en permanence à la NE, compromettant les mécanismes de réparation. La mobilité réduite de la progerine limite le pool disponible de laminine A pour la réparation, exacerbant les dommages cellulaires et accélérant les symptômes de vieillissement chez les individus affectés.
Une équipe de recherche internationale dirigée par Takeshi Shimi a cherché à déterminer pourquoi la laminine A se localise plus lentement aux sites de rupture de la NE par rapport à la laminine C. Ils se sont concentrés sur la façon dont la région de queue unique de la laminine A et les modifications post-traductionnelles, telles que la farnésylation, affectent sa localisation et sa fonction.
Les résultats clés incluent l'identification de séquences spécifiques dans la région de queue de la laminine A, appelées 'séquences caractéristiques de la laminine A' (LACS1 et LACS2), qui inhibent la localisation rapide aux sites de rupture. De plus, la structure défectueuse de la progerine entraîne sa rétention permanente à la NE, diminuant le pool nucléoplasmique de laminine A nécessaire pour une réparation efficace de la NE. Cette réponse retardée contribue à l'instabilité nucléaire et au vieillissement cellulaire.
La recherche a également exploré le potentiel thérapeutique. Un inhibiteur de farnésyltransférase (FTI), le lonafarnib (Zokinvy), a été trouvé pour améliorer la mobilité de la progerine et de la laminine A, augmentant leur disponibilité nucléoplasmique et améliorant significativement la réparation de la NE dans des modèles sains et HGPS. Ce médicament est approuvé pour le traitement des patients atteints de HGPS aux États-Unis, en Europe et au Japon.
Les auteurs ont déclaré : 'Cette étude comble une lacune critique dans notre compréhension du rôle de la laminine A dans la réparation nucléaire. Elle fournit des informations exploitables pour le développement de thérapies ciblant des conditions où l'instabilité nucléaire est une caractéristique, comme le HGPS.'