Investigadores del Instituto de Ciencias de la Vida a Escala Nanométrica (WPI-NanoLSI) de la Universidad de Kanazawa han descubierto cómo una proteína llamada laminina A ayuda a reparar la barrera protectora alrededor del ADN de una célula. Esta investigación tiene importantes implicaciones para el tratamiento del síndrome de Hutchinson-Gilford, una condición rara que provoca un envejecimiento prematuro.
La envoltura nuclear (NE) sirve como una barrera crucial que protege el material genético de la célula, respaldada por la lámina nuclear (NL), una red fibrosa de proteínas que incluye laminina A (LA) y laminina C (LC). Cuando ocurren tensiones mecánicas o mutaciones genéticas, las rupturas en la NE pueden exponer el material genético a daños. Mientras que la laminina C se acumula rápidamente en estos sitios de ruptura para facilitar la reparación, la laminina A muestra una localización más lenta y menos efectiva.
Esta respuesta retardada es particularmente problemática en condiciones como el síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS). Una mutación en el gen LMNA produce progerina, una forma defectuosa de laminina A que permanece asociada permanentemente con la NE, interrumpiendo los mecanismos de reparación. La movilidad reducida de la progerina limita el pool disponible de laminina A para la reparación, exacerbando el daño celular y acelerando los síntomas de envejecimiento en los individuos afectados.
Un equipo de investigación internacional liderado por Takeshi Shimi buscó determinar por qué la laminina A se localiza más lentamente en los sitios de ruptura de la NE en comparación con la laminina C. Se centraron en cómo la región de cola única de la laminina A y las modificaciones post-traduccionales, como la farnesilación, afectan su localización y función.
Los hallazgos clave incluyen la identificación de secuencias específicas en la región de cola de la laminina A, denominadas 'Secuencias Características de Lamin A' (LACS1 y LACS2), que inhiben la localización rápida a los sitios de ruptura. Además, la estructura defectuosa de la progerina resulta en su retención permanente en la NE, disminuyendo el pool nucleoplasmático de laminina A necesario para una reparación eficiente de la NE. Esta respuesta retardada contribuye a la inestabilidad nuclear y al envejecimiento celular.
El estudio también exploró el potencial terapéutico. Un inhibidor de farnesiltransferasa (FTI), el lonafarnib (Zokinvy), mejoró la movilidad de la progerina y la laminina A, aumentando su disponibilidad nucleoplasmática y mejorando significativamente la reparación de la NE en modelos sanos y de HGPS. Este medicamento está aprobado para el tratamiento de pacientes con HGPS en los Estados Unidos, Europa y Japón.
Los autores afirmaron: 'Este estudio cierra una brecha crítica en nuestra comprensión del papel de la laminina A en la reparación nuclear. Proporciona información útil para desarrollar terapias dirigidas a condiciones donde la inestabilidad nuclear es una característica, como el HGPS.'